新發(fā)明！能抗擊耐藥細(xì)菌的新的合成分子

哈佛大學(xué)研究人員創(chuàng)造的一種新抗生素克服了抗生素耐藥性機制，耐藥機制使許多現(xiàn)代藥物無效，并正在引發(fā)全球公共衛(wèi)生危機。

由Andrew Myers領(lǐng)導(dǎo)的團隊在《科學(xué)》雜志上報告說，他們的合成化合物：cresomycin可以殺死許多耐藥細(xì)菌，包括金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌

Myers說:“雖然我們還不知道cresomycin和類似的藥物對人類是否安全有效，但我們的研究結(jié)果表明，與臨床批準(zhǔn)的抗生素相比，cresomycin對一長串致病細(xì)菌菌株的抑制活性有了顯著提高，這些細(xì)菌菌株每年導(dǎo)致100多萬人死亡。”

這種新分子顯示出與細(xì)菌核糖體結(jié)合的能力有所提高，核糖體是控制蛋白質(zhì)合成的生物分子機器。破壞核糖體功能是許多現(xiàn)有抗生素的標(biāo)志，但一些細(xì)菌已經(jīng)進化出屏蔽機制，阻止傳統(tǒng)藥物起作用。

Cresomycin是Myers團隊開發(fā)的幾種有前途的化合物之一，其目標(biāo)是幫助贏得與超級細(xì)菌的戰(zhàn)爭。他們將通過臨床前分析研究繼續(xù)推進這些化合物，并得到“對抗抗生素耐藥細(xì)菌生物制藥加速器”(CARB-X) 120萬美元的資助。CARB-X是波士頓大學(xué)的全球非營利合作伙伴，致力于支持早期抗菌研究和開發(fā)。

哈佛團隊的新分子從林科胺類抗生素lincosamides的化學(xué)結(jié)構(gòu)中獲得靈感，林科胺類抗生素包括常用的克林霉素clindamycin。像許多抗生素一樣，克林霉素是通過半合成法制成的，也就是，從自然界分離的復(fù)雜產(chǎn)物被直接修飾以用于藥物應(yīng)用。然而，哈佛大學(xué)的新化合物是完全合成的，并且具有通過現(xiàn)有手段無法獲得的化學(xué)修飾。

“細(xì)菌核糖體是自然界抗菌藥物的首選目標(biāo)，這些藥物是我們項目的靈感來源，通過利用有機合成的力量，我們在設(shè)計新抗生素時幾乎只受想象力的限制。”

細(xì)菌可以通過表達產(chǎn)生核糖體RNA甲基轉(zhuǎn)移酶的基因，對靶向核糖體的抗生素藥物產(chǎn)生耐藥性。這些酶將藥物成分排除在外，這些藥物成分被設(shè)計成附著并破壞核糖體，最終阻斷藥物的活性。

為了解決這個問題，Myers和他的團隊將他們的化合物設(shè)計成一種與它的結(jié)合目標(biāo)非常相似的剛性形狀，從而使其更牢固地附著在核糖體上。研究人員稱他們的藥物為核糖體結(jié)合的“預(yù)組織”藥物，因為它不需要像現(xiàn)有藥物那樣消耗那么多的能量來達到目標(biāo)。

研究人員利用他們基于組件的合成方法獲得了cresomycin，這是Myers實驗室首創(chuàng)的一種方法，該方法涉及構(gòu)建相同復(fù)雜性的大型分子組件，并在后期將它們組合在一起，就像在組裝之前預(yù)先構(gòu)建復(fù)雜的樂高積木。這種模塊化的完全合成系統(tǒng)使他們能夠制造和測試不僅僅是一個，而是數(shù)百個目標(biāo)分子，大大加快了藥物發(fā)現(xiàn)過程。

“抗生素構(gòu)成了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)，沒有抗生素，許多尖端醫(yī)療程序，如手術(shù)、癌癥治療和器官移植，都無法完成。”論文合著者、研究生Kelvin Wu說。

Myers基于成分的合成研究得到了哈佛大學(xué)Blavatnik生物醫(yī)學(xué)加速器的早期支持，該加速器是技術(shù)開發(fā)辦公室的一部分，該辦公室于2013年向Myers的實驗室提供了資金，進行藥物化合物的測試。技術(shù)開發(fā)辦公室將保護Myers研究小組的創(chuàng)新成果，并與Blavatnik生物醫(yī)學(xué)加速器一起，在CARB-X協(xié)議期間為研究小組提供支持。新獲得的CARB-X資金允許研究人員繼續(xù)分析和優(yōu)化藥物先導(dǎo)。

“來自布拉瓦尼克生物醫(yī)學(xué)加速器和CARB-X等組織的資金和其他支持，對新抗生素的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)至關(guān)重要，研究小組的這些創(chuàng)新有可能產(chǎn)生新的藥物，有一天會滿足全球健康需求。”哈佛加速器的首席科學(xué)Curtis Keith說。

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