長鏈非編碼RNA可以激活小鼠空間學習能力

這篇報道主要討論了長非編碼RNA（lncRNA）在空間學習中的作用，以及研究團隊如何利用這一發現來深入理解大腦工作的復雜機制。

對于人和動物來說，學習新環境的空間元素是很重要的。然而，這個過程在大腦中是如何發生的仍然知之甚少。長非編碼RNA（lncRNA）在大腦中大量表達，盡管它們主要在發育過程中的作用被研究，但越來越多的證據表明它們在成年大腦中也有功能。   

來自Weizmann科學研究所的一個團隊在《Cell Reports》上發表的一篇論文中顯示，一種名為Silc1的lncRNA調節了小鼠在不熟悉環境中的空間學習。解開這些復雜系統內部工作的原理可以幫助科學家理解神經疾病中學習信息的喪失是如何發生的。Rotem Perry研究神經元中的非編碼RNA，并對神經發生感興趣。他們決定嘗試看看是否有任何在再生中重要的lncRNA。

該團隊顯示，Silc1的表達影響了神經元再生過程中Sox11的表達。Sox11是一個主要在胚胎發育的神經發生過程中研究的轉錄因子。為了進一步研究這種lncRNA的功能，團隊查看了公開可用的RNA-seq數據集，發現Silc1和Sox11在海馬體中高度表達。這使他們專注于研究與海馬體相關的大腦功能。根據Ulitsky的說法，空間記憶的形成是大腦這一區域的關鍵功能。

該團隊將一組小鼠安置在它們的常規籠子中，并將另一組小鼠放置在一個新奇的環境中，其中他們使用了一個Barnes迷宮，該迷宮由一個帶有周邊孔洞的圓形升降平臺組成，其中一個孔洞連接到一個逃生隧道。他們使用熒光標記RNA的原位雜交方法在小鼠大腦的海馬體中檢測到了Silc1和Sox11。“這樣，我們真的可以看到它的表達位置以及在新環境中的變化，”Perry說。

與通常飼養的小鼠相比，放置在新環境中的動物表達了更多的Sox11和Silc1。然后，研究人員通過刪除Silc1來確定Silc1的表達是否驅動Sox11的表達。在成年小鼠中缺乏Silc1的情況下，當放置在新環境中時，這些Sox11靶標表達減少，這轉化為Sox11蛋白產生的減少。“我們真的很驚訝地發現它表現得像一個立即早期基因，”Perry說。

接下來，研究人員調查了Silc1和Sox11在海馬體中的作用。由于空間學習和短期記憶存儲發生在海馬體中，因此研究小組使用Morris水迷宮和Barnes迷宮在正常小鼠或Silc1缺陷小鼠中研究了這些參數。在Morris水迷宮中，小鼠在一個裝有不透明水的容器中游泳，使用放置在容器周圍的視覺線索來指導自己找到水下平臺。與正常表達Silc1的小鼠相比，Silc1缺陷小鼠在各自迷宮中學習平臺和逃生隧道的位置所需的時間更長。然而，到迷宮探測結束時，Silc1缺陷小鼠和正常小鼠的表現相當，這表明Silc1缺陷不會損害長期記憶。

“非常酷的是，長非編碼受到新奇事物的調節——你有一個生理刺激，它如此特異地調節這個長非編碼RNA，然后你還可以區分它影響的兩種記憶類型：空間記憶，但不影響長期記憶，”烏得勒支大學醫學中心（University Medical Center Utrecht）的翻譯神經科學家Jeroen Pasterkamp說，他沒有參與這項研究。

為了確定Silc1和Sox11的表達如何影響空間學習，該小組在小鼠中過表達了Sox11，進行了RNA測序，并鑒定了由Sox11激活的一組基因。其中許多在胚胎發育過程中也被上調。在缺乏Silc1的情況下，當動物被引入到一個新的環境中時，這些Sox11靶標不會表達。

在后續分析中，研究小組對正常小鼠和Silc1缺陷小鼠的海馬體組織進行了單核RNA測序和基因本體論分析，以探索Sox11調節基因的功能。他們發現，這些基因中有許多與突觸傳遞、軸突引導和樹突定位等活動相對應。他們得出結論，Sox11在發育過程中用于神經發生的許多途徑也被用于成人大腦的學習，此時它們通過Sox11的活動依賴于Silc1。

“我們看到，通常認為只在大腦生長和形成時才會發生的程序在記憶形成過程中被重新激活，”Ulitsky說。“但另一方面，我們看到激活這個程序的長非編碼RNA實際上在胚胎中根本沒有發現。”

總的來說，這段文本討論了新的研究發現，即特定的長非編碼RNA（lncRNA）在空間學習中發揮重要作用，并指出這一發現可能有助于我們深入理解大腦如何形成空間記憶以及神經疾病的發病機制。