小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)非典型神經(jīng)元的過(guò)度反應(yīng)可能導(dǎo)致自閉癥

當(dāng)人們**次發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞時(shí)，它似乎只是支撐著神經(jīng)元。但這一初步評(píng)估與事實(shí)相去甚遠(yuǎn)。在其他作用中，它們吞噬入侵的病原體，分泌生長(zhǎng)因子并修剪不必要的神經(jīng)元連接。

英國(guó)牛津大學(xué)圣約翰學(xué)院的初級(jí)研究員Auguste Vadisiute說(shuō)，神經(jīng)元只做一件事，相比之下就比較懶惰了。她說(shuō)，小膠質(zhì)細(xì)胞是它們的支持系統(tǒng)，是神經(jīng)元功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者。

一些新的證據(jù)暗示小膠質(zhì)細(xì)胞是自閉癥患者大腦連接改變的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。根據(jù)一項(xiàng)新的預(yù)印本，缺乏自閉癥相關(guān)基因SCN2A的小鼠比野生型小鼠有過(guò)度活躍的小膠質(zhì)細(xì)胞和更少的神經(jīng)元連接。研究發(fā)現(xiàn)，消耗小膠質(zhì)細(xì)胞可以改善連通性。

來(lái)自印第安納州西拉斐特普渡大學(xué)的博士后研究員Jiaxiang Wu說(shuō)，神經(jīng)元中SCN2A的缺失——**表達(dá)該基因的細(xì)胞——可以刺激小膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)。他補(bǔ)充說(shuō)，這項(xiàng)工作為通過(guò)控制免疫反應(yīng)來(lái)治療自閉癥“提供了新的視角”。

新加坡免疫學(xué)網(wǎng)絡(luò)的高級(jí)首席研究員Florent Ginhoux沒(méi)有參與這項(xiàng)研究，他說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)還強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)元與小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用的重要性。(它)揭示了神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞之間重要的串?dāng)_，而小膠質(zhì)細(xì)胞是疾病的驅(qū)動(dòng)因素。

過(guò)去十年的研究表明，過(guò)度的小膠質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)可能對(duì)大腦產(chǎn)生有害影響。細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中過(guò)度激活——可能是由一種妊娠期感染——可能會(huì)改變連通性，使人們更容易患自閉癥。

為了支持這一理論，根據(jù)尸檢和現(xiàn)場(chǎng)成像研究，一些自閉癥患者有異常多的活躍小膠質(zhì)細(xì)胞。這些細(xì)胞——在雄性和雌性老鼠的大腦中表現(xiàn)不同——可能會(huì)導(dǎo)致自閉癥的性別偏見。

然而，科學(xué)家們對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞是否起主導(dǎo)作用或僅僅是對(duì)改變的大腦狀況作出反應(yīng)感到困惑。到目前為止，證據(jù)指向前者。例如，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在雄性小鼠中，背負(fù)過(guò)多蛋白質(zhì)的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)引發(fā)類似自閉癥的行為。

但其中一些研究存在細(xì)微差別或爭(zhēng)議。2012年的一項(xiàng)研究表明，骨髓移植——小膠質(zhì)細(xì)胞的來(lái)源——逆轉(zhuǎn)了Rett綜合征小鼠模型的特征。然而，隨后的調(diào)查未能重復(fù)這一發(fā)現(xiàn)。

在這項(xiàng)新的研究中，一小段DNA——被稱為“基因陷阱”——將SCN2A的表達(dá)減少到典型水平的25%。植入基因陷阱的小鼠表現(xiàn)出學(xué)習(xí)和記憶問(wèn)題，突觸傳遞減少。

大腦記憶中樞——海馬體的神經(jīng)元染色顯示樹突棘較少，樹突棘是接收其他神經(jīng)元信號(hào)的微小神經(jīng)元分支。這些脊椎更有可能處于未成熟狀態(tài)，形成的突觸也比平時(shí)少。這些變化早在出生后第30天就出現(xiàn)了，這與小鼠大腦中穩(wěn)定的小膠質(zhì)細(xì)胞水平一致。

來(lái)自SCN2A缺陷小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞也產(chǎn)生了更多的溶酶體——充滿消化酶的細(xì)胞囊——這表明它們對(duì)突觸破壞的胃口更大。研究人員發(fā)現(xiàn)，用一種破壞小膠質(zhì)細(xì)胞的藥物治療可以部分恢復(fù)突觸傳遞和脊柱密度。

研究小組發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)與人類神經(jīng)元相似，他們使用由干細(xì)胞培養(yǎng)的大腦類器官來(lái)表達(dá)SCN2A中與自閉癥相關(guān)的突變。注入這些腦組織的小膠質(zhì)細(xì)胞比注入由未突變神經(jīng)元組成的類器官的小膠質(zhì)細(xì)胞更活躍，也拆除了更多的突觸。

研究負(fù)責(zé)人、普渡大學(xué)藥物化學(xué)和分子藥理學(xué)副教授Yang Yang說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)，而不是SCN2A(一種幫助神經(jīng)元發(fā)送電信號(hào)的鈉離子通道)的喪失，改變了大腦中的連通性。研究人員于9月在Research Square上發(fā)布了預(yù)印本。

Ginhoux說(shuō):“看到他們能夠在人類類器官中概括他們的關(guān)鍵觀察結(jié)果，這是非常令人著迷的。”但他們可以更進(jìn)一步，他補(bǔ)充說(shuō)，通過(guò)使用模型系統(tǒng)來(lái)了解導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)非典型神經(jīng)元產(chǎn)生不良反應(yīng)的相互作用。

“實(shí)驗(yàn)方法是***的，”沒(méi)有參與這項(xiàng)研究的威斯康星大學(xué)麥迪遜分校生物心理學(xué)名譽(yù)教授克里斯托弗·科(Christopher Coe)同意這一觀點(diǎn)。但他說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)可能只代表了自閉癥人群的一小部分。“真的不止一種類型的自閉癥。很可能不會(huì)只有一種解釋。”

Yang計(jì)劃研究嵌合小鼠的神經(jīng)連接，在嵌合小鼠中，SCN2A突變的人類神經(jīng)元在小鼠大腦內(nèi)發(fā)育。然后，他和他的團(tuán)隊(duì)打算修復(fù)這個(gè)突變，看看小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元的反應(yīng)是否不同。

這項(xiàng)研究和類似研究的發(fā)現(xiàn)也表明，小膠質(zhì)細(xì)胞可能是一種治療靶點(diǎn)，這是一種已經(jīng)被用于治療阿爾茨海默病的策略。然而，這種方法將要求科學(xué)家在消除細(xì)胞有害影響的同時(shí)保留細(xì)胞的有益作用，這并不容易，Yang說(shuō)。“還有很長(zhǎng)的路要走，但這是一個(gè)令人興奮的領(lǐng)域。”

Yang補(bǔ)充說(shuō)，他希望更多的研究人員關(guān)注小膠質(zhì)細(xì)胞。“當(dāng)我們研究自閉癥時(shí)，我們從神經(jīng)中心開始，”他說(shuō)。早該給大腦“膠水”應(yīng)有的作用了。

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