研究揭示，自閉癥相關(guān)的ANK2和SCN2A蛋白產(chǎn)物如何調(diào)節(jié)樹(shù)突興奮性

根據(jù)今天發(fā)表在《神經(jīng)元》上的一項(xiàng)研究，自閉癥相關(guān)基因ANK2的突變可能會(huì)阻止另一個(gè)與自閉癥密切相關(guān)的基因SCN2A的蛋白產(chǎn)物——Nav1.2鈉離子通道——錨定到樹(shù)突，從而影響樹(shù)突興奮性。這項(xiàng)工作揭示了兩個(gè)基因之間以前未知的相互作用，在將來(lái)的治療方案中可能有多種方式進(jìn)行靶向治療。

鈉離子通道及其錨蛋白支架伙伴的功能障礙都與神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)，包括自閉癥譜系障礙(ASD)。SCN2A編碼Nav1.2，這是一種在樹(shù)突中富集的鈉離子通道。與軸突中的鈉通道不同，鈉通道向其他神經(jīng)元發(fā)送脈沖，而Nav1.2將脈沖反向發(fā)送，這樣突觸就可以根據(jù)神經(jīng)元的活動(dòng)調(diào)整強(qiáng)度。SCN2A和編碼錨蛋白ANK B的基因（Ankyrin-B，Ank2）均與ASD有很強(qiáng)的相關(guān)性。最近已有研究表明，自閉癥相關(guān)的Scn2a單倍劑量不足會(huì)損害新皮質(zhì)錐體細(xì)胞的樹(shù)突興奮性和突觸功能。但Nav1.2是如何連接到樹(shù)突上的，此前一直不清楚。許多人認(rèn)為它鎖定在ANK G上，ANK G是一種連接軸突鈉離子通道的支架蛋白，不同于ANK B。

新研究發(fā)現(xiàn)，缺少ANK2拷貝的小鼠和缺少SCN2A拷貝的小鼠表現(xiàn)出相似的神經(jīng)元變化——包括樹(shù)突的興奮性減弱，這提示這兩種蛋白質(zhì)可能共同調(diào)節(jié)突觸的可塑性。來(lái)自加州大學(xué)等地的研究人員證實(shí)，Nav1.2鈉通道錨定在ANKB上，ANKB是ANK2的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。ANKB對(duì)于將NaV1.2錨定到小鼠新皮質(zhì)神經(jīng)元的樹(shù)突膜是必不可少的，并且在Scn2a+/?條件下，Ank2表型的單倍不足會(huì)導(dǎo)致固有的樹(shù)突興奮性和突觸缺陷。這些結(jié)果在兩個(gè)主要的ASD風(fēng)險(xiǎn)基因之間建立了直接的、趨同的聯(lián)系，并加強(qiáng)了一個(gè)新興的框架，即新皮質(zhì)錐體細(xì)胞樹(shù)突狀功能障礙可能有助于神經(jīng)發(fā)育障礙的病理生理。

文章要點(diǎn)：

? 錨蛋白Ankyrin-B (Ank2)在新皮質(zhì)錐體細(xì)胞樹(shù)突中表達(dá)
? 錨蛋白Ankyrin-B (Ank2)將鈉離子通道NaV1.2 (Scn2a)錨定到樹(shù)突膜上
? Ank2或Scn2a的單倍性不足會(huì)損害樹(shù)突的興奮性
? 共享功能提示樹(shù)突功能障礙與ASD病因有關(guān)

“從基礎(chǔ)科學(xué)的角度來(lái)看，這是一個(gè)突破，”杜克大學(xué)(Duke University)分子生物學(xué)教授Vann Bennett評(píng)價(jià)說(shuō)（他沒(méi)有參與這項(xiàng)工作）“我和其他許多人都是在錯(cuò)誤的假設(shè)下運(yùn)作的。這顯然讓我們大開(kāi)眼界。”

“我們對(duì)SCN2A研究得越多，就越能意識(shí)到其相互作用的重要性，”加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)學(xué)副教授、聯(lián)合首席研究員Kevin Bender說(shuō)。“這是一個(gè)關(guān)鍵基因，所以如果我們利用SCN2A的線索，我們可能會(huì)更多地了解自閉癥的實(shí)際機(jī)制。”

培養(yǎng)神經(jīng)元的Nav1.2抗體染色顯示，當(dāng)小鼠約1周齡時(shí)，鈉通道從軸突向樹(shù)突遷移。當(dāng)研究小組對(duì)支架蛋白進(jìn)行染色時(shí)，ANKB而不是ANKG出現(xiàn)在與Nav1.2相同的樹(shù)突位置。在缺乏ANK2另一副本（突變）的小鼠神經(jīng)元中，鈉離子通道沒(méi)有重新安置到樹(shù)突上。這些樹(shù)突釋放的鈣更少，表明興奮性降低。研究小組推測(cè)，在ANK2突變的人身上可能不會(huì)發(fā)生鈉通道從軸突向樹(shù)突這種重新定位。這相當(dāng)于在人類(lèi)一歲的年齡時(shí)，一些孩子錯(cuò)過(guò)了發(fā)育的里程碑，被診斷為自閉癥。“這(時(shí)機(jī))非常吻合。“

小鼠的神經(jīng)元活動(dòng)記錄顯示，缺乏ANK2的小鼠突觸后興奮電流的頻率低于野生型小鼠。這些神經(jīng)元形成的突觸具有較少的AMPA受體，這表明這些連接是不活躍的。樹(shù)突的變化可能會(huì)抑制突觸的可塑性。在典型情況下，當(dāng)突觸的活動(dòng)產(chǎn)生動(dòng)作電位時(shí)，突觸就會(huì)增強(qiáng)——這一過(guò)程被稱為長(zhǎng)期增強(qiáng)(LTP)。缺少ANK2的小鼠的神經(jīng)元活動(dòng)不會(huì)觸發(fā)LTP。可能是由于較少的Nav1.2向后發(fā)送動(dòng)作電位，所以突觸不“知道”它的活動(dòng)是否產(chǎn)生了沖動(dòng)。

Krembil研究所(Krembil Research Institute)的資深科學(xué)家Karun Singh表示:“這是謎團(tuán)中非常重要的一塊。”Singh沒(méi)有參與這項(xiàng)研究。“樹(shù)突興奮性并沒(méi)有受到太多關(guān)注，但這可能會(huì)鼓勵(lì)其他人探索這一途徑。”盡管這項(xiàng)研究提供了確鑿的證據(jù)，證明這兩個(gè)基因聯(lián)合起來(lái)調(diào)節(jié)樹(shù)突活動(dòng)，但ANKB可能對(duì)其他神經(jīng)元通路也有貢獻(xiàn)。“我認(rèn)為這只是冰山一角。”

Paul Jenkins是密歇根大學(xué)藥理學(xué)和精神病學(xué)助理教授，他表示Ankyrins，包括ANKB和ANKG的蛋白質(zhì)家族，“就像通道的停車(chē)位，” 但“在發(fā)育初期，沒(méi)有任何停車(chē)位”。提高ANKB的治療策略可以使任何一種基因突變的人受益。“如果你提高樹(shù)突膜上的錨蛋白水平，我們現(xiàn)在有更多的停車(chē)位供鈉離子通道錨定。即使是SCN2A單倍體缺陷也可以通過(guò)招募更多的通道來(lái)治療。”

另一種方法可能是使用小分子來(lái)穩(wěn)定相互作用。在與其他小組的合作下，研究人員正在使用機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)試圖識(shí)別這些分子。他們還希望揭示離子通道拴系是如何被調(diào)節(jié)的。到目前為止，還不清楚錨蛋白家族——它們的結(jié)合位點(diǎn)幾乎相同——是如何區(qū)分不同神經(jīng)元中的通道的。

新的發(fā)現(xiàn)也有助于今后更多的努力——將與自閉癥有關(guān)的100多個(gè)基因聯(lián)合起來(lái)以確定共同的功能途徑。長(zhǎng)期以來(lái)，SC2NA似乎是一個(gè)異類(lèi)，但這項(xiàng)新研究表明，就像許多其他與自閉癥相關(guān)的基因一樣，它可能在突觸功能中起著重要作用。

本網(wǎng)站所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉(zhuǎn)載內(nèi)容不代表本站立場(chǎng)。不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個(gè)人可與我們聯(lián)系，我們將立即進(jìn)行刪除處理。