新研究揭示，Myo19缺失促進腫瘤微環境ROS梯度和趨化遷移

2024年1月26日，吳聰穎課題組在EMBOReports在線發表文章Loss of Myo19 increases metastasis by enhancing microenvironmental ROS gradient and chemotaxis，報道了實體腫瘤內活性氧（ROS）的特異空間分布，并揭示了其促進腫瘤細胞遷移和侵襲的機制。

實體腫瘤內的細胞往往處于活性氧積累的微環境。以H2O2形式存在的ROS已被證實能夠誘導中性粒細胞的趨化遷移，但ROS在腫瘤微環境中的空間分布特征及其對腫瘤細胞趨化運動的調控作用尚未研究透徹。

首先，作者利用3D腫瘤細胞球體系和RoGFP活性氧探針，發現腫瘤細胞球邊緣，即細胞運動最活躍的區域，存在向外逐漸升高的ROS濃度梯度。在多種類型的ROS中，H2O2穩定性較高，并且能跨越細胞膜介導細胞化學信號傳遞。接著，利用體外細胞趨化運動裝置，作者發現腫瘤細胞能夠響應胞外的H2O2梯度進行趨化運動，并且這種運動模式受到Src-RhoA通路的調控。H2O2能夠激活Src激酶，并抑制Rho家族小GTP酶RhoA活性。RhoA在細胞運動前端的局部抑制可能導致Myosin II活性和細胞收縮力在細胞運動后端的極性分布，為細胞定向遷移提供驅動力。

細胞ROS的主要來源之一是氧化磷酸化過程中的電子泄露，這一過程發生于線粒體內嵴。吳聰穎課題組曾于2022年在Nature Communications雜志發表論文報道線粒體定位的微絲馬達Myo19能夠調控線粒體內嵴結構和氧化磷酸化代謝。在該項研究中，作者發現Myo19的缺失促進了線粒體ROS的產生，并增強了腫瘤細胞球的ROS濃度梯度。進一步在小鼠腫瘤模型和臨床病人樣本中探究了Myo19等線粒體內嵴結構調控蛋白對于腫瘤細胞的侵襲和遷移的影響。

綜上所述，該文章探究了實體腫瘤內ROS的空間分布特征及其對腫瘤細胞遷移侵襲的影響，創新性地提出了H2O2梯度誘導的腫瘤細胞趨化運動模式，并揭示了Myo19調控腫瘤ROS分布和腫瘤轉移的病理意義，為腫瘤細胞侵襲轉移的機制研究提供新的理論基礎。

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