更安全的伯氏桿菌

科學(xué)家們意外地發(fā)現(xiàn)，通常不知道會(huì)導(dǎo)致疾病的細(xì)菌伯氏考克斯氏體(Coxiella burneti，俗稱Q熱立克次氏體)的弱化形式，自然地獲得了這樣做的能力。C. burnetii在人類中引起Q熱，其弱化形式用于科學(xué)目的。隨后，科學(xué)家們確定了導(dǎo)致疾病(毒力)能力增加的基因突變，并創(chuàng)造了一種沒有遺傳缺陷的細(xì)菌，可以安全地用于研究。這項(xiàng)研究是由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院下屬的國(guó)家過敏和傳染病研究所(NIAID)的科學(xué)家以及華盛頓州立大學(xué)和北亞利桑那大學(xué)的合作者進(jìn)行的，發(fā)表在《自然通訊》上。

C. burnetii會(huì)自然感染家畜，包括山羊、綿羊和牛。這種細(xì)菌會(huì)導(dǎo)致Q熱，這是一種罕見的人類疾病，在美國(guó)每年報(bào)告的病例不到1000例。C. burnetii感染風(fēng)險(xiǎn)最高的個(gè)體包括農(nóng)民、獸醫(yī)和動(dòng)物研究人員，因?yàn)楦腥臼怯晌胧芨腥緞?dòng)物產(chǎn)品(如糞便、尿液、牛奶和生產(chǎn)產(chǎn)品)污染的粉塵引起的。Q熱的特點(diǎn)是有輕微到嚴(yán)重的流感樣癥狀，可以用抗生素治療。病情嚴(yán)重的人可能會(huì)感染肺部(肺炎)或肝臟(肝炎)。一小部分被感染的人(100人中不到5人)會(huì)發(fā)展成一種更嚴(yán)重的感染，稱為慢性Q熱，在最初感染后數(shù)月或數(shù)年出現(xiàn)。這種情況需要數(shù)月的抗生素治療，并可能導(dǎo)致死亡。

不同形式的脂多糖(LPS)——一種位于革蘭氏陰性細(xì)菌外膜上的大分子，可以深刻地影響細(xì)菌引起人類疾病的能力。脂多糖形式的變化被稱為“相位變化”，這對(duì)C. burnetii特別重要，因?yàn)樗兄诖_定細(xì)菌的毒力。NIAID的科學(xué)家和他們的合作者開始確定LPS的長(zhǎng)度是如何影響C. burnetii致病能力的。自然界中發(fā)現(xiàn)的C. burnetii(稱為“野生型”)具有很強(qiáng)的毒性，被美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心(CDC)認(rèn)為是一種特殊的病原體，需要特定的生物安全實(shí)驗(yàn)室能力和研究保障。除了具有完全毒性的九英里I型菌株(NMI)之外，另外兩種形式的C. burnetii通常用于研究目的——沒有一種具有NMI的毒性。這些細(xì)菌形式包括:NMC，具有中等毒性，NMII，被認(rèn)為沒有毒性，其特征是染色體缺失，不可逆地消除了兩個(gè)參與LPS生物合成的基因。NMII菌株因其無法致病而不受疾病控制與預(yù)防中心選擇劑規(guī)定的約束。

為了研究LPS長(zhǎng)度如何影響伯氏桿菌的毒力，研究人員用NMI、NMC或NMII感染豚鼠;所有實(shí)驗(yàn)均在生物安全三級(jí)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。接種14天后，科學(xué)家們意外地在感染了該菌株的4只豚鼠中的3只的脾臟中發(fā)現(xiàn)了NMII分離株，這表明細(xì)菌在動(dòng)物體內(nèi)傳播，而不是立即被清除。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，NMII分離株具有一種未被識(shí)別的LPS修飾形式，有助于產(chǎn)生細(xì)長(zhǎng)的LPS，因此與NMC菌株具有相似的毒性。為了確定LPS延長(zhǎng)是否**于動(dòng)物模型，研究人員在細(xì)胞培養(yǎng)中傳代或培養(yǎng)NMII超過50周。同樣，NMII菌株表現(xiàn)出LPS反應(yīng)性，表明獲得性毒力。根據(jù)他們的分析，研究人員確定NMII細(xì)菌具有特定的基因突變，導(dǎo)致LPS延伸并增強(qiáng)菌株的致病潛力。為了解決潛在的安全問題，科學(xué)家們創(chuàng)造了一種名為NMII- e的NMII菌株，刪除了特定的基因，并發(fā)現(xiàn)這種菌株不會(huì)產(chǎn)生相同的LPS效果。

這組作者說，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)C. burnetii的實(shí)驗(yàn)室工作、診斷敏感性和疫苗開發(fā)具有啟示意義。具體地說，NMII菌株自然恢復(fù)到毒性更強(qiáng)的形式的能力表明，使用該菌株的個(gè)人研究人員應(yīng)該在更高的生物安全水平條件下進(jìn)行工作。重要的是，他們指出，這項(xiàng)工作證明了選擇制劑計(jì)劃的成功，以及在進(jìn)行重要科學(xué)研究時(shí)安全替代品的進(jìn)步。

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