新研究揭示乙型肝炎病毒通過(guò)調(diào)控宿主m5C修飾逃逸宿主抗病毒天然免疫的作用機(jī)制

2024年元月12日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Death & Disease 在線發(fā)表了一項(xiàng)來(lái)自武漢大學(xué)病毒學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所的重要研究成果，該研究由朱帆教授領(lǐng)銜的課題組和關(guān)武祥研究員課題組合作完成。論文題目為“Epigenetic addition of m5C to HBV transcripts promotes viral replication and evasion of innate antiviral responses”。這項(xiàng)創(chuàng)新性研究揭示了乙型肝炎病毒（HBV）利用m5C修飾，既抑制宿主的天然免疫反應(yīng)，又促進(jìn)自身復(fù)制的新機(jī)制。

HBV，嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒屬，具有較強(qiáng)的傳染性，可導(dǎo)致急慢性肝炎。研究表明，HBV感染能夠抑制干擾素和干擾素刺激因子的產(chǎn)生，這是許多HBV患者發(fā)展為慢性感染，以及IFN-α治療失敗的主要原因。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用二代測(cè)序和納米孔測(cè)序技術(shù)，識(shí)別了控制HBV生命周期的關(guān)鍵m5C修飾位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)這些修飾位點(diǎn)不僅促進(jìn)病毒復(fù)制和抗原分泌，還有助于病毒逃避宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。

研究發(fā)現(xiàn)，m5C結(jié)合蛋白ALYREF能夠識(shí)別并結(jié)合病毒轉(zhuǎn)錄本上的特定位點(diǎn)nt 1291，從而促進(jìn)病毒mRNA的核輸出和蛋白翻譯，并幫助病毒逃避宿主RIG-I蛋白的識(shí)別從而抑制干擾素及其刺激基因的產(chǎn)生。此外，研究還發(fā)現(xiàn)HBV通過(guò)調(diào)節(jié)m5C甲基轉(zhuǎn)移酶NSUN2的表達(dá)，進(jìn)一步影響宿主RNA的m5C修飾水平，其中包括抗病毒免疫通路相關(guān)基因的修飾，最終抑制I型干擾素的產(chǎn)生。特別地，研究指出HBV病毒蛋白HBx通過(guò)抑制EGR1的表達(dá)，進(jìn)而影響NSUN2的RNA轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致宿主RNA整體m5C修飾水平的下降。

圖1：HBV RNA存在m⁵C修飾。 A. RIP證明HBV RNA存在m⁵C修飾；B. m⁵C修飾在HBV轉(zhuǎn)錄本的分布圖；C.m⁵C修飾分布的基序圖

這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于理解HBV如何通過(guò)干擾素抑制機(jī)制維持其慢性感染提供了新的視角，并為開(kāi)發(fā)新的基于IFN-α的治療方法提供了重要的科學(xué)依據(jù)。該研究不僅在學(xué)術(shù)上具有劃時(shí)代的意義，也為未來(lái)的抗病毒治療策略提供了新的思路。

武漢大學(xué)的博士生丁爽和中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所的劉海濱青年研究員作為該論文的共同**作者，而朱帆教授和關(guān)武祥研究員共同擔(dān)任通訊作者。此項(xiàng)研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、湖北省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等多項(xiàng)資助。

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