揭示DNA突變風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體差異 二維碼
發(fā)表時(shí)間:2024-01-15 18:01 突變不斷發(fā)生在我們身體的每個(gè)細(xì)胞中,是癌癥、衰老和神經(jīng)退化的關(guān)鍵因素。雖然暴露于致突變化學(xué)物質(zhì)或DNA復(fù)制過(guò)程中的細(xì)胞過(guò)程錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致這些突變,但這些變化在人類(lèi)染色體上的確切分布和模式到目前為止仍然是一個(gè)謎。 ICREA研究員兼巴塞羅那IRB基因組數(shù)據(jù)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人Fran Supek博士和同一實(shí)驗(yàn)室的博士生Marina Salvadores博士深入研究了DNA突變的景觀,揭示了在突變風(fēng)險(xiǎn)方面區(qū)分個(gè)體的意想不到的模式。 該實(shí)驗(yàn)室之前的工作發(fā)現(xiàn)了一種“基因組拼寫(xiě)檢查器”,這是一種致力于降低人類(lèi)染色體關(guān)鍵部分突變風(fēng)險(xiǎn)的DNA修復(fù)機(jī)制。在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上,目前的研究旨在確定突變風(fēng)險(xiǎn)在個(gè)體之間是否存在差異,如果存在,則確定驅(qū)動(dòng)這些差異的機(jī)制。 Supek博士解釋說(shuō):“這項(xiàng)研究不僅擴(kuò)大了我們對(duì)影響突變率分布的因素的理解,而且對(duì)癌癥的進(jìn)化、治療策略和再生醫(yī)學(xué)的進(jìn)步也有重要意義。” 基因組“大數(shù)據(jù)”分析為了解決這些問(wèn)題,研究人員對(duì)來(lái)自不同器官的4000多個(gè)腫瘤的基因組序列進(jìn)行了全面分析。與以往關(guān)注組織特異性突變風(fēng)險(xiǎn)的研究不同,本研究專(zhuān)門(mén)針對(duì)突變易感性的個(gè)體差異。 該團(tuán)隊(duì)采用基因組“大數(shù)據(jù)”方法,使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法識(shí)別染色體片段之間的循環(huán)模式。他們發(fā)現(xiàn)了13種不同的模式,其中10種對(duì)應(yīng)于不同類(lèi)型的組織。出乎意料的是,其余三種模式幾乎在所有組織中都被觀察到,從而揭示了特定基因的突變密度在個(gè)體之間存在顯著差異。 串連點(diǎn)點(diǎn)滴滴為了理解這些意想不到的模式,研究人員檢查了額外的數(shù)據(jù),包括癌細(xì)胞中的基因表達(dá)和遺傳畸變。分析揭示了細(xì)胞增殖增加和突變風(fēng)險(xiǎn)改變之間令人驚訝的相關(guān)性。已知調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂周期的兩個(gè)關(guān)鍵腫瘤抑制基因TP53和RB1的破壞被確定為關(guān)鍵影響因素,導(dǎo)致染色體突變風(fēng)險(xiǎn)的變化。 這些染色體片段不僅表現(xiàn)出改變的突變風(fēng)險(xiǎn),而且對(duì)通常不活躍的染色體區(qū)域進(jìn)行了大規(guī)模的“重塑”。該研究的**作者Marina Salvadores解釋說(shuō):“這種與細(xì)胞增殖增加相關(guān)的重塑反映了突變風(fēng)險(xiǎn)的變化,為突變和表觀遺傳改變之間的相互作用提供了獨(dú)特的見(jiàn)解。” 解碼癌癥進(jìn)化這項(xiàng)研究的意義超出了基礎(chǔ)研究。通過(guò)確定受個(gè)體間突變風(fēng)險(xiǎn)變化影響**的致癌基因,科學(xué)家們?yōu)轭A(yù)測(cè)癌癥進(jìn)化軌跡提供了路線圖。這一知識(shí)對(duì)于預(yù)測(cè)對(duì)癌癥治療的反應(yīng)尤其重要,因?yàn)樗兄陬A(yù)測(cè)腫瘤中耐藥突變的發(fā)展。 該研究還為人類(lèi)細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)提供了有價(jià)值的見(jiàn)解,強(qiáng)調(diào)表觀基因組在響應(yīng)細(xì)胞增殖增加或中斷時(shí)經(jīng)歷了巨大的變化。這一認(rèn)識(shí)對(duì)細(xì)胞重編程和再生醫(yī)學(xué)具有潛在的意義,為未來(lái)的研究和治療干預(yù)開(kāi)辟了新的途徑。
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