一個(gè)小膠質(zhì)細(xì)胞突變可能使老年癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)增加三倍

一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，TREM2蛋白突變的小膠質(zhì)細(xì)胞減少腦回路連接，促進(jìn)炎癥，并導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥病理在其他方面。

一種罕見但有效的基因突變會(huì)改變大腦免疫細(xì)胞中的一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞，它會(huì)使人們患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加三倍。麻省理工學(xué)院Picower學(xué)習(xí)與記憶研究所的研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)新研究詳細(xì)說明了這種突變是如何破壞小膠質(zhì)細(xì)胞功能的，并解釋了它是如何產(chǎn)生更高風(fēng)險(xiǎn)的。

小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙的研究見解

“這種TREM2 R47H/+突變是阿爾茨海默病的一個(gè)非常重要的風(fēng)險(xiǎn)因素，”該研究的主要作者Jay Penney說，他是Picower教授Li-Huei Tsai麻省理工學(xué)院實(shí)驗(yàn)室的前博士后。“這項(xiàng)研究提供了明確的證據(jù)，證明小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙會(huì)增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。”

在發(fā)表在《GLIA》雜志上的這項(xiàng)研究中，Tsai和Penney的團(tuán)隊(duì)表明，TREM2蛋白中含有R47H/+突變的人類小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出與阿爾茨海默病病理相關(guān)的幾種缺陷。突變的小膠質(zhì)細(xì)胞容易發(fā)生炎癥，但對(duì)神經(jīng)元損傷的反應(yīng)較差，清除有害碎片的能力較差，包括阿爾茨海默氏癥的標(biāo)志蛋白淀粉樣蛋白。當(dāng)科學(xué)家們將TREM2突變的人類小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)移到小鼠的大腦中時(shí)，小鼠的突觸或神經(jīng)元之間的連接數(shù)量顯著減少，而突觸或神經(jīng)元之間的連接會(huì)損害大腦功能(如記憶)的回路。

Penney說，這項(xiàng)研究并不是**個(gè)詢問TREM2 R47H/+突變?nèi)绾螌?dǎo)致阿爾茨海默氏癥的研究，但它可能會(huì)推動(dòng)科學(xué)家們對(duì)新出現(xiàn)的理解。早期的研究表明，這種突變只是剝奪了蛋白質(zhì)的功能，但新的證據(jù)描繪了一個(gè)更深刻、更微妙的畫面。雖然小膠質(zhì)細(xì)胞確實(shí)表現(xiàn)出減少碎片清除和損傷反應(yīng)，但它們?cè)谄渌矫孀兊眠^度活躍，例如過度炎癥和突觸修剪。

Penney說:“部分功能會(huì)喪失，但某些功能也會(huì)恢復(fù)。”

行為不端的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞

Penney, Tsai和他們的合著者沒有依賴TREM2 R47H/+突變的小鼠模型，而是將他們的工作集中在人類小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)上。為了做到這一點(diǎn)，他們使用了從一位75歲健康女性捐贈(zèng)的皮膚細(xì)胞中提取的干細(xì)胞系。在一些干細(xì)胞中，他們使用CRISPR基因編輯插入R47H/+突變，然后培養(yǎng)編輯和未編輯的干細(xì)胞，使其成為小膠質(zhì)細(xì)胞。這一策略為他們提供了突變的小膠質(zhì)細(xì)胞和健康的小膠質(zhì)細(xì)胞作為實(shí)驗(yàn)對(duì)照，它們?cè)谄渌矫婊蛳嗤?/span>

然后，研究小組觀察了隱藏突變?nèi)绾斡绊懨總€(gè)細(xì)胞系的基因表達(dá)。科學(xué)家們測(cè)量了1000多種差異，但一個(gè)特別值得注意的發(fā)現(xiàn)是，突變的小膠質(zhì)細(xì)胞增加了與炎癥和免疫反應(yīng)相關(guān)的基因的表達(dá)。然后，當(dāng)他們將培養(yǎng)的小膠質(zhì)細(xì)胞暴露于模擬感染的化學(xué)物質(zhì)中時(shí)，突變的小膠質(zhì)細(xì)胞比正常的小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出明顯更明顯的反應(yīng)，這表明突變使小膠質(zhì)細(xì)胞更容易發(fā)炎。

在對(duì)這些細(xì)胞的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中，研究小組將它們暴露在三種小膠質(zhì)細(xì)胞通常在大腦中清除的碎片中:髓磷脂、突觸蛋白和淀粉樣蛋白。突變的小膠質(zhì)細(xì)胞比健康的小膠質(zhì)細(xì)胞清除的少。

小膠質(zhì)細(xì)胞的另一項(xiàng)功能是在細(xì)胞(如神經(jīng)元)受傷時(shí)作出反應(yīng)。Penney和Tsai的團(tuán)隊(duì)共同培養(yǎng)小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，然后用激光照射神經(jīng)元。在受傷后的90分鐘內(nèi)，研究小組追蹤了周圍小膠質(zhì)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)。與正常的小膠質(zhì)細(xì)胞相比，那些有突變的小膠質(zhì)細(xì)胞不太可能向受傷的細(xì)胞移動(dòng)。

最后，為了測(cè)試突變的小膠質(zhì)細(xì)胞如何在活體大腦中發(fā)揮作用，科學(xué)家們將突變的或健康的對(duì)照小膠質(zhì)細(xì)胞移植到老鼠大腦中被稱為海馬體的記憶集中區(qū)域。然后，科學(xué)家們對(duì)該區(qū)域進(jìn)行染色，以突出顯示各種感興趣的蛋白質(zhì)。從某些方面來看，是否有突變的或正常的人類小膠質(zhì)細(xì)胞并不重要，但在植入突變的小膠質(zhì)細(xì)胞的小鼠體內(nèi)，與突觸相關(guān)的蛋白質(zhì)大大減少。

是什么讓小膠質(zhì)細(xì)胞起作用?

通過結(jié)合來自基因表達(dá)測(cè)量的證據(jù)和來自小膠質(zhì)細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)的證據(jù)，研究人員能夠就驅(qū)動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞不良行為的原因形成新的想法。例如，Penney和Tsai的團(tuán)隊(duì)注意到一種“嘌呤能”受體蛋白的表達(dá)下降，這種蛋白與感知神經(jīng)元損傷有關(guān)，這也許可以解釋為什么突變的小膠質(zhì)細(xì)胞難以完成這項(xiàng)任務(wù)。他們還注意到，攜帶突變的小鼠過度表達(dá)用于標(biāo)記突觸以去除的“補(bǔ)體”蛋白質(zhì)。Penney說，這也許可以解釋為什么突變的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)過度熱衷于清除小鼠的突觸，盡管增加的炎癥也可能通過損害整個(gè)神經(jīng)元而導(dǎo)致這種情況。

Penney說，隨著小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙的分子機(jī)制變得更加清晰，藥物開發(fā)人員將獲得針對(duì)與TREM2 R47H/+突變相關(guān)的更高疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵見解。

作者總結(jié)道:“我們的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了TREM2 R47H/+突變的多重影響，可能是其與阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基礎(chǔ)，并提示可以用于治療干預(yù)的新節(jié)點(diǎn)。”

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