新方法！一種分析突變如何相互作用以改變腫瘤發展

當多種突變導致無情的、不適當的細胞生長時，癌癥就會出現。但這些突變并不是孤立的。相反，突變可以以影響癌癥進化的方式相互影響。長期以來，研究人員一直在努力掌握這些相互作用，通常是通過過度簡化復雜現實的假設。

耶魯大學公共衛生學院(YSPH)的一種新方法提供了一種分析突變如何相互作用以改變腫瘤發展的方法。這一創新將使我們更容易開發出靶向治療方法，預測癌癥的進化路徑，然后鎖定并根除它。

耶魯大學公共衛生學院伊萊休生物統計學教授、耶魯大學生態學和進化生物學教授Jeffrey P. Townsend說:“我們現在可以確定癌癥在特定患者的遺傳軌跡上的位置。”“這些信息對于確定合適的治療方法非常有幫助，特別是當我們獲得越來越多的精確治療腫瘤的選擇時。”

研究結果發表在11月22日的《數學生物科學》雜志上。

每個突變應該承擔多少責任

為了癌變，細胞發生突變并進化出被稱為癌癥特征的特征。這些特征包括產生生長信號或忽略停止生長的信號、轉移、產生新的血管為腫瘤服務、躲避能夠發現并殺死異常細胞的免疫細胞等能力。癌細胞可以通過多種方式突變來獲得這些特征。癌細胞一旦形成，就會不斷進化。

這種對環境的持續適應使得癌癥很難以有針對性的方式治療。靶向藥物會產生進化壓力——存活下來的細胞很快就會在腫瘤中占據主導地位，最終使藥物失效。一種預測接下來可能發生的突變的方法可以幫助臨床醫生找到預防耐藥性的方法。

幾年前，Townsend和他的同事設計了一種方法，通過觀察大量腫瘤中每個個體突變的頻率以及該突變出現的潛在比率，來估計每種突變對癌癥的重要性。

“這是一個突破，因為在此之前，每個人都只是稱突變是否致癌，而不是量化每種突變的貢獻有多大。”

癌癥表現出多重突變。下一步不僅是描述每個突變的平均效應，還要描述每個突變如何與下一個突變相互作用。

這些相互作用的術語是上位性:也就是說，一個突變如何影響另一個突變允許癌癥生長和存活的程度。解開纏結上位是復雜的，特別是當考慮到三個或更多的突變之間的關系。

對于當前的項目，Townsend首先推導出一種數學方法來估計點突變對的上位性。然后，他與Jorge Alfaro-Murillo合作，Jorge Alfaro-Murillo是YSPH生物統計學的副研究員，也是該研究的**作者。

Alfaro-Murillo推導出一種數學方法，在有足夠數據的情況下，可以估計出三個、四個甚至更多突變之間的遺傳相互作用。

突變順序很重要

研究人員早就注意到，某些突變似乎總是同時發生在一種特定的癌癥中，而另一些似乎是相互排斥的。正因為如此，許多先前的研究都假設某些突變要么協同工作，要么相互對抗。

但事實并非如此，因為并非所有的共生現象都是真正的生物相互作用。例如，有些可能是因為某種暴露(如煙草煙霧)往往會導致特征性突變，而每一種突變都是由煙霧本身獨立引起的。

“有很多方法可以研究互斥性和共發性，并試圖弄清楚它們在腫瘤組中發生的頻率。但相互排他性和共存并不是找出答案的**方式，我們的方法為哪些基因相互作用的問題提供了更好的答案。”

除了考慮潛在的突變率外，“它還在一定程度上考慮了突變發生的順序”。

例如，基因A的作用是使一個危險的突變細胞自我毀滅，而基因B的作用是使一個細胞繁殖。

如果一個細胞首先發生基因B的突變，那么正常的基因a將確保細胞在不受控制的分裂之前死亡。但如果基因A先突變，然后是基因B，細胞就能存活并開始繁殖。順序很重要。

“如果首先發生突變A，然后發生突變B，這可能比B在A之前發生更重要，這與僅僅考察相互排他性有很大的不同。”

將結果轉化為癌癥治療

一個重要的限制是，作者只考慮了未接受治療的腫瘤。下一步，他們計劃檢查腫瘤對治療的反應，同時研究過去的點突變，并考慮那些導致更大變化的突變，如基因組拷貝數的變化或染色體的改變。拷貝數改變，也被稱為CNAs，是染色體結構的體細胞改變，導致DNA部分拷貝的增加或減少，在許多類型的癌癥中很普遍。

這些分析方法將有助于提高癌癥試驗的效率，并最終提高涉及多種癌癥藥物的治療效率。

“如果你的腫瘤有某種突變的組成，如果你知道一種治療方法更有可能使你產生某種突變，那么如果有針對這些突變的藥物，你也許可以立即應用它們。”“如果你能看到接下來更有可能發生的事情，那么你就能做好準備。”

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