新研究挑戰(zhàn)了生物工程和干細胞動力學的長期觀點

加州大學洛杉磯分校干細胞科學家發(fā)現(xiàn)了令人驚訝的促進蛋白質(zhì)分泌的基因指令，這對生物技術和細胞治療具有重大意義。

骨髓中發(fā)現(xiàn)的間充質(zhì)干細胞分泌治療性蛋白質(zhì)，可能有助于受損組織的再生。

加州大學洛杉磯分校的一項研究檢查了這些細胞，挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的理解，即哪些遺傳指令促使這些治療性蛋白質(zhì)的釋放。

這一發(fā)現(xiàn)可能有助于推進再生醫(yī)學研究和已經(jīng)在使用的生物療法的實驗室生產(chǎn)。

拓展抗體醫(yī)學的視野

如今，基于抗體(抗感染和疾病的蛋白質(zhì))的藥物被用于治療從癌癥到COVID-19再到高膽固醇的各種疾病?？贵w藥物是由基因工程細胞提供的，這些細胞在實驗室中起著微小的蛋白質(zhì)生產(chǎn)工廠的作用。

與此同時，研究人員一直在針對癌癥、內(nèi)臟器官損傷和許多其他疾病，采用新的策略，將類似的工程細胞直接植入患者體內(nèi)。

這些生物技術的應用依賴于這樣一個原理：改變細胞的DNA來產(chǎn)生更多的基因指令，從而制造出一種特定的蛋白質(zhì)，從而使細胞釋放出更多的這種蛋白質(zhì)。

挑戰(zhàn)既定的生物學原理

然而，加州大學洛杉磯分校的一項突破性研究挑戰(zhàn)了這種長期以來的信念，至少在特定干細胞類型的情況下是這樣。

研究人員檢測了間充質(zhì)干細胞，這種細胞存在于骨髓中，可以自我更新或發(fā)育成骨骼、脂肪或肌肉細胞。間充質(zhì)細胞分泌一種叫做VEGF-A的蛋白質(zhì)生長因子，它在血管再生中起著重要作用，科學家認為它可能具有修復心臟病、腎臟損傷、四肢動脈疾病和其他疾病造成的損傷的潛力。

干細胞研究的驚人發(fā)現(xiàn)

當研究人員將每個間充質(zhì)細胞釋放的VEGF-A的數(shù)量與同一細胞中編碼VEGF-A的基因的表達進行比較時，結果令人驚訝:基因表達與生長因子的實際分泌只有微弱的相關性。

科學家們還發(fā)現(xiàn)了其他與生長因子分泌關系更好的基因，其中一個基因編碼了一些干細胞表面的一種蛋白質(zhì)。分離出表面含有這種蛋白的干細胞，研究小組培養(yǎng)出大量分泌VEGF-A的干細胞，并在數(shù)天后持續(xù)分泌VEGF-A。

對生物技術和醫(yī)學的影響

12月11日發(fā)表在《自然納米技術》雜志上的研究結果表明，生物學和生物技術的一個基本假設可能需要重新考慮，共同通訊作者、加州大學洛杉磯分校塞繆爾工程學院的阿蒙德和埃琳娜赫拉佩蒂安工程和醫(yī)學教授Dino Di Carlo說。

“核心教條一直是，你在DNA中有指令，它們被轉錄成RNA，然后RNA被翻譯成蛋白質(zhì)，基于此，許多科學家認為，如果你有更多的RNA，你就會有更多的蛋白質(zhì)，然后更多的蛋白質(zhì)從細胞中釋放出來。我們質(zhì)疑這種假設。

“我們似乎不能假設，如果一個基因的表達水平更高，相應的蛋白質(zhì)就會分泌更多。我們發(fā)現(xiàn)了一個明顯的例子，說明這種情況不會發(fā)生，這就帶來了很多新問題。”

研究結果可能有助于提高基于抗體的治療方法的生產(chǎn)效率，并確定更有效的新細胞治療方法。知道正確的基因開關可以使工程或選擇非常高產(chǎn)的細胞來制造或提供治療。

單細胞分析的突破

加州大學洛杉磯分校的研究使用了標準的實驗室設備，并輔以迪卡洛和他的同事發(fā)明的技術:納米瓶，一種微小的碗狀水凝膠容器，每個容器捕獲一個細胞和它的分泌物。利用一種新的納米小瓶分析方法，科學家們能夠將10,000個間充質(zhì)干細胞中每個細胞釋放的VEGF-A的數(shù)量與繪制同一細胞表達的數(shù)萬個基因的圖譜聯(lián)系起來。

加州大學洛杉磯分校生物化學教授凱瑟琳·普拉斯(Kathrin Plath)說:“在單細胞水平上將蛋白質(zhì)分泌與基因表達聯(lián)系起來的能力，對生命科學研究和治療開發(fā)領域有著巨大的希望。”普拉斯是Broad干細胞研究中心的成員，也是該研究的共同通訊作者。“沒有它，我們不可能得出我們在這項研究中發(fā)現(xiàn)的意想不到的結果?，F(xiàn)在我們有了一個令人興奮的機會，可以了解支持生命基本過程的機制的新事物，并利用我們所學到的知識來促進人類健康。”

治療發(fā)展的新途徑

雖然VEGF-A基因指令的激活與蛋白質(zhì)的釋放幾乎沒有關聯(lián)，但研究人員發(fā)現(xiàn)了153個與VEGF-A分泌密切相關的基因簇。其中許多因其在血管發(fā)育和傷口愈合中的功能而聞名;對于另一些，它們的功能目前尚不清楚。

其中一個**匹配基因編碼一種細胞表面蛋白IL13RA2，其作用尚不清楚。它的外部位置使科學家更容易將其用作標記并將這些細胞與其他細胞分開。含有IL13RA2的細胞比缺乏該標記的細胞多分泌30%的VEGF-A。

在一個類似的實驗中，研究人員將分離的細胞培養(yǎng)了六天。在這段時間結束時，有標記的細胞比沒有標記的細胞多分泌60%的VEGF-A。

對臨床應用的潛在影響

盡管基于間充質(zhì)干細胞的治療方法在實驗室研究中顯示出希望，但對人體參與者的臨床試驗表明，許多這些新選擇是安全的，但并不有效。利用IL13RA2篩選高VEGF-A分泌物的能力可能有助于扭轉這一趨勢。

迪卡洛說:“確定一個產(chǎn)生更多的亞種群，以及與該種群相關的標記，意味著你可以很容易地將它們分離出來。”“一個非常純的細胞群將產(chǎn)生高水平的治療性蛋白質(zhì)，這應該是一種更好的治療方法。”

納米瓶可以從Partillion Bioscience公司買到，這家公司是由Di Carlo共同創(chuàng)立的，在CNSI的校園孵化器Magnify中創(chuàng)立的。

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