新發(fā)現(xiàn)，硫化氫介導(dǎo)的蛋白硫巰化修飾調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)機(jī)制

硫化氫（H₂S）是機(jī)體第三類氣體信號(hào)分子，對(duì)機(jī)體骨穩(wěn)態(tài)和免疫穩(wěn)態(tài)具有重要的作用。細(xì)胞凋亡過程中，可釋放一類特殊的細(xì)胞外囊泡，稱之為凋亡囊泡，其具有良好的免疫調(diào)節(jié)和促再生作用，而凋亡缺陷會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的自身免疫性疾病、衰老和腫瘤等。但目前對(duì)于細(xì)胞凋亡和硫化氫氣體之間的內(nèi)在相互聯(lián)系尚未見報(bào)道。2023年12月18日，中國科學(xué)院生物物理研究所陳暢團(tuán)隊(duì)和中山大學(xué)附屬口腔醫(yī)院施松濤團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism發(fā)表題為 "Apoptosis releases hydrogen sulfide to inhibit Th17 cell differentiation"的研究論文，提出"凋亡產(chǎn)氣"新概念：細(xì)胞凋亡是機(jī)體硫化氫的重要來源，細(xì)胞凋亡來源的硫化氫可以通過硫巰化修飾關(guān)鍵蛋白從而抑制Th17細(xì)胞異常分化；并**提出"凋亡傳承"新形式：凋亡囊泡能夠傳承細(xì)胞產(chǎn)硫化氫的能力，且該能力與凋亡囊泡治療紅斑狼瘡疾病的療效相關(guān)。

該研究利用細(xì)胞凋亡缺陷的MRL/lpr和Bim^-/-小鼠模型發(fā)現(xiàn)：細(xì)胞凋亡缺陷引起機(jī)體多器官硫化氫水平的降低，后者與Th17細(xì)胞異常分化造成的器官炎癥性損傷相關(guān)?；瘜W(xué)性凋亡誘導(dǎo)可上調(diào)硫化氫水平，抑制Th17細(xì)胞分化并緩解凋亡缺陷小鼠的炎性損傷，從而證實(shí)細(xì)胞凋亡是機(jī)體硫化氫氣體的重要來源。機(jī)制上，通過硫巰基化修飾的定量蛋白組學(xué)篩選出硫化氫作用Th17細(xì)胞的關(guān)鍵靶點(diǎn)硒蛋白15（Selenoprotein F，Sep15）以及其修飾位點(diǎn)C38。利用位點(diǎn)突變技術(shù)構(gòu)建Sep15^C38A T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)硫化氫抑制Sep15^C38A Th17細(xì)胞分化的作用減弱。這表明，Sep15^C38是硫化氫抑制Th17分化的關(guān)鍵靶點(diǎn)和位點(diǎn)。進(jìn)一步通過Co-IP和磷酸化修飾蛋白檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，Sep15通過調(diào)控STAT1/STAT3蛋白的磷酸化和入核，從而發(fā)揮抑制Th17細(xì)胞分化的作用（圖1）。另外，該研究進(jìn)一步驗(yàn)證了細(xì)胞凋亡具有傳承作用，即干細(xì)胞來源的凋亡囊泡中具有自主產(chǎn)生硫化氫的作用，且該作用與其治療紅斑狼瘡的效果密切相關(guān)。

綜上，該研究表明細(xì)胞凋亡是機(jī)體硫化氫穩(wěn)態(tài)的重要來源，并且篩選出Th17細(xì)胞上關(guān)鍵的硫化氫作用蛋白Sep15，同時(shí)提出凋亡囊泡產(chǎn)生硫化氫從而發(fā)揮調(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)作用的新機(jī)制。以"落紅不是無情物，化作春泥更護(hù)花"為喻意的藝術(shù)圖片（圖2）被選為Cell Metabolism雜志2024年**期的封面。

中山大學(xué)附屬口腔醫(yī)院施松濤教授、中國科學(xué)院生物物理研究所陳暢研究員為本文通訊作者，中山大學(xué)附屬口腔醫(yī)院歐乾民博士后、中國科學(xué)院生物物理研究所喬新華副研究員、中山大學(xué)附屬口腔醫(yī)院李政詩博士生為本文共同**作者。國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心楊靖研究員和付玲副研究員在蛋白修飾組學(xué)研究中給予了大力支持。該項(xiàng)工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、"珠江人才"創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)項(xiàng)目（B類）和國家自然科學(xué)基金的支持。

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