記憶性CD8 T細胞促進老年小鼠動脈致病性斑塊的形成

眾所周知，衰老是一種生物變化的風險因素，這種變化會在動脈粥樣硬化中產生危險的斑塊積聚，而且衰老還會導致小鼠和人類體內記憶性CD8 T細胞(一種免疫細胞)的積累。

盡管斑塊的積聚導致心臟病發作和中風，而這些疾病導致全球近三分之一的死亡，但在動脈粥樣硬化過程中，衰老對CD8 T細胞的作用尚不清楚。

現在，由阿拉巴馬大學伯明翰分校和密歇根大學的研究人員領導的一項發表在《自然衰老》雜志上的研究表明，CD8 T細胞是促進衰老過程中動脈粥樣硬化的必要和充分條件。這表明這些記憶性CD8 T細胞是衰老過程中動脈粥樣硬化的潛在治療靶點。

UAB分子和細胞病理學部門的通訊作者和助理教授Daniel Tyrrell博士說:“T細胞治療癌癥的發展取得了重要進展，我們的研究為針對T細胞治療和預防老年人動脈粥樣硬化的潛在治療方法鋪平了道路。”

與其他小鼠動脈粥樣硬化模型不同的是，小鼠的血脂水平在其一生中都會升高，泰瑞爾和同事們通過給小鼠一種酶來降解低密度脂蛋白顆粒(LDL)的受體，從而減少細胞從血液中攝取脂肪，從而引發動脈粥樣硬化。隨后是10周的高脂肪西方飲食，這會提高血脂水平并導致動脈粥樣硬化。這10周的時間可以在年輕小鼠中開始，也可以在小鼠年老時開始，在它們一生的血脂水平正常之后。

研究人員通過兩種方式展示了衰老小鼠CD8 T細胞在動脈粥樣硬化中的關鍵作用。首先，他們使用一種抗體來消耗年老或年輕小鼠體內的CD8 T細胞，然后通過敲除LDL受體并開始為期10周的高脂肪飲食來啟動疾病過程。他們發現CD8 T細胞的消耗減少了老年小鼠的動脈粥樣硬化，但在年輕小鼠中沒有。

其次，他們將健康老年小鼠或健康年輕小鼠的脾臟CD8 T細胞轉移到缺乏CD8 T細胞的受體小鼠中，然后通過敲除LDL受體并給予高脂肪飲食來引發疾病。研究人員發現，與年輕供者的CD8 T細胞移植相比，老年供者的CD8 T細胞移植顯著提高了主動脈動脈粥樣硬化的三項指標，提高了三倍。

該研究的其余部分創建了一個全面的圖譜，展示了小鼠無病脾臟和動脈粥樣硬化斑塊中T細胞如何隨年齡變化。單細胞RNA測序用于揭示基因表達和CD8 T細胞類型的變化。

他們發現，在衰老小鼠動脈粥樣硬化斑塊中積累的CD8 T細胞主要是記憶T細胞，包括效應記憶T細胞和中樞記憶T細胞，很少有幼稚T細胞。記憶T細胞有細胞毒性基因表達。此外，老年和年輕主動脈的CD8 T細胞比年輕脾臟的CD8 T細胞分化程度更高。衰老斑塊中的大量效應記憶T細胞表達顆粒酶K基因，這種酶對靶細胞具有細胞毒性。

這些小鼠數據與先前在老年人中進行的單細胞rna測序研究相似，該研究顯示，人類動脈粥樣硬化斑塊中的大多數T細胞是記憶亞型，有癥狀的患者比無癥狀的患者更具細胞毒性和炎癥性。

該研究的其他亮點包括:1)發現隨著年齡的增長和動脈粥樣硬化斑塊內CD8 T細胞克隆擴增增加(通過T細胞受體測序測量)，2)發現衰老改變動脈粥樣硬化中CD8細胞的轉錄，3)發現衰老上調動脈粥樣硬化中的趨化因子受體，以及4)發現約三分之一的動脈粥樣硬化T細胞是γ - δ T細胞，其在動脈粥樣硬化中的作用尚不完全清楚。

衰老小鼠動脈粥樣硬化斑塊中的大多數CD8 T細胞是記憶T細胞，而不是na?ve T細胞，這一發現與之前對平均年齡為70歲的人類動脈粥樣硬化斑塊的發現相似。Tyrrell及其同事重新分析了人類T細胞數據集，發現人類動脈粥樣硬化斑塊中的大多數CD8 T細胞也表達顆粒酶K，在有癥狀的患者中表達水平更高。“因此，我們發現老年小鼠動脈粥樣硬化斑塊CD8 T細胞與人類動脈粥樣硬化患者表現出相似之處，這表明我們在小鼠中的發現與人類相似，”Tyrrell說。

泰瑞爾說，這項研究的發現支持了這項研究的最初前提，即大多數慢性疾病，包括動脈粥樣硬化，都是老年人的疾病。

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