B細胞來源的天然抗體抑制自身免疫發病機制

研究人員發現了一種新的機制，這種機制是先前報道的一種觀察結果的基礎，即a群鏈球菌感染可以降低后來發展為1型糖尿病的風險。

《免疫學雜志》報道，用A組鏈球菌接種新生小鼠，促進了先天樣B細胞的克隆擴增，這種細胞產生針對n -乙酰- d -氨基葡萄糖(GlcNAc)的抗體。GlcNAc是葡萄糖的衍生物，是a群鏈球菌細胞壁的一部分，也是由GlcNAc翻譯后修飾形成的產生胰島素的胰腺β細胞抗原的一部分。

阿拉巴馬大學伯明翰分校的研究人員表明，A組鏈球菌感染后降低1型糖尿病風險的關聯依賴于這些glcnac特異性B-1 B細胞。小鼠的B-1細胞是一種產生天然抗體的B細胞，這種抗體是在沒有感染的情況下產生的抗體。這種天然抗體可以幫助產生耐受性，在這個過程中，免疫系統學會容忍——而不是攻擊——自己的組織。

領導這項研究的UAB微生物系教授John Kearney博士說，B-1 B細胞作用的這一發現“證明了在考慮1型糖尿病治療策略時靶向天然抗體庫的潛力”。

像1型糖尿病這樣的自身免疫性疾病就是無法維持耐受性。在1型糖尿病中，免疫系統攻擊并特異性地破壞胰腺中產生胰島素的β細胞。胰島素是一種幫助細胞將葡萄糖轉化為能量的激素。β細胞死亡后胰島素分泌的減少會導致血液中葡萄糖水平升高，從而導致殘疾，包括失明、心臟病和腎衰竭。

與其他人的研究結果相似，UAB的研究人員首先表明，與對照組相比，14天大的新生小鼠接種死的或活的A組鏈球菌可以保護它們免受1型糖尿病的侵害。相比之下，對這種易患糖尿病的小鼠品系的成年免疫未能起到保護作用，因此時機是保護的核心。

在10到12周齡時，患有糖尿病的na?ve小鼠胰腺中有明顯的B細胞和T細胞浸潤，胰島周圍含有β細胞的膜被破壞。新生免疫的小鼠沒有表現出這些病理變化。

新生免疫小鼠產生免疫球蛋白M或IgM，與A組碳水化合物和GlcNAc結合，小鼠也表現出低頻率A組碳水化合物反應性B-1b B細胞克隆型的克隆擴增。

UAB的研究人員創造了A組碳水化合物反應性單克隆抗體來探測IgM抗體的可能目標，他們發現單克隆抗體識別胰島素分泌顆粒相關的GlcNAc抗原部分，即胰腺細胞上的表位。這些A組碳水化合物反應性單克隆抗體對人和小鼠胰島都有很強的反應性。

這些表位似乎是在成熟碳水化合物的自噬體降解過程中產生的，這是細胞凋亡或程序性細胞死亡的一個步驟。實驗表明，glcnac反應性B細胞對A組鏈球菌的反應似乎可以延緩1型糖尿病，可能是通過促進有效清除凋亡的β細胞，從而限制最終會破壞健康β細胞的殺傷和輔助T細胞的激活。事實上，離體實驗表明，A組碳水化合物反應性單克隆抗體與胰島細胞結合可抑制T細胞的活化。

然而，有一個謎。

單獨給藥抗體，無論是單克隆抗體還是免疫小鼠的IgM，都不能保護na?ve小鼠不發生1型糖尿病。因此，雖然產生IgM的B細胞是抑制1型糖尿病的核心，雖然IgM抗體在試管實驗中對T細胞活化有保護作用，但IgM本身并不能保護na?ve小鼠不患1型糖尿病。

這個謎團的答案是，當1型糖尿病開始在小鼠體內發展時，A組碳水化合物反應性B-1 B細胞表現出驚人的滲透胰腺的傾向。在10至12周齡時，新生兒免疫使胰腺中**定位的A組碳水化合物陽性B細胞的數量增加了20倍。研究人員認為，在那里，B細胞可以產生IgM或其他可能的可溶性介質來保護β細胞。

雖然IgM本身沒有保護作用，但研究人員進一步發現，從A組碳水化合物免疫的新生小鼠中過繼轉移B細胞能夠顯著降低30周齡時受體小鼠1型糖尿病的發病率。

Kearney說:“總的來說，我們的觀察表明，在衰老β細胞的免疫識別中，隱聚糖表位有重要的參與，并且在生命早期，glcnac特異性B細胞庫的克隆組成可以顯著影響對1型糖尿病自身抗原的免疫反應。”“我們假設天然抗體庫缺陷先于β細胞特異性自身抗體的出現，這些抗體與目前用于確定1型糖尿病進展的風險有關。”

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