研究揭示新冠病毒免疫印記重塑機制

具有免疫逃逸能力的新冠病毒變異株持續出現，凸顯了更新新冠疫苗組分的必要性。然而，原始株疫苗接種引起的免疫印記會削弱變異株感染或更新后疫苗接種所產生的抗體反應。因此，探索能夠減輕或重塑新冠病毒原始株免疫印記的疫苗接種策略十分重要。

2023年11月22日，北京大學生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）/北京昌平實驗室曹云龍課題組在Nature雜志在線發表了題為“Repeated Omicron exposures override ancestral SARS-CoV-2 immune imprinting”的研究論文，為我們深入了解SARS-CoV-2免疫印記動態提供了新見解。這項研究通過高通量單細胞V(D)J測序以及深度突變掃描技術，揭示了在已接種新冠原始株疫苗并產生原始株免疫印記的情況下，二次暴露于奧密克戎（Omicron）變異株（通過感染或者疫苗接種）后，機體可生成高比例的奧密克戎特異性中和抗體，極大程度上改善了單次奧密克戎變異株刺激后，由于原始株免疫印記所引起的主要產生靶向交叉結合原始株、非中和表位抗體的現象。同時，這些奧密克戎特異性抗體大多靶向全新的受體結合結構域（RBD）表位，雖然無法中和新冠病毒原始株，但對奧密克戎變異株支系具有**的廣譜中和能力。本研究還利用深度突變掃描數據，預測了未來XBB支系的演化熱點。該研究不僅從抗體表位層面深入理解了免疫印記現象，還為全球新冠疫苗的更新和使用策略提供了重要理論指導依據。

在本論文中，研究者利用免疫小鼠和新冠奧密克戎株感染的人群隊列研究了新冠原始株疫苗接種所產生的免疫印記現象，并特別關注了二次感染奧密克戎變異株的人群的體液免疫反應。研究發現，從血漿游離抗體中和水平看，在原始株疫苗接種后，單次的變異株暴露（疫苗或感染）存在強烈免疫印記現象，且免疫印記的強度隨著暴露變異株與原始株的抗原距離的增加而增強。然而，兩次感染變異株的人群和兩次接種變異株疫苗的小鼠組原始株免疫印記得到顯著改善。從特異性B細胞水平看，二次感染的人群有遠超單次暴露人群的奧密克戎特異性記憶B細胞比例，且這些記憶B細胞所編碼的抗體比單次感染具有更高的體細胞突變水平和抗原親和力。同時，這些特異性抗體對奧密克戎支系的中和活性顯著強于交叉結合原始株的抗體。

為了進一步解釋二次感染后改善的免疫印記現象，該研究利用之前團隊開發的深度突變掃描技術確定了奧密克戎特異性抗體在RBD上的結合位點和逃逸突變。相比于單次奧密克戎感染，二次感染者產生的抗體中針對非中和表位的比例顯著降低，表明免疫印記得到了顯著的緩解。研究還發現這些奧密克戎特異性抗體靶向了一些全新的RBD表位，且對XBB.1.5等最新毒株都具有高效的中和活性，從抗體表位層面解釋了二次變異株感染后改善的免疫印記及良好的血清中和反應。

此外，本研究還利用深度突變掃描技術得到的大量抗體的逃逸圖譜數據，預測了XBB.1.5在RBD上的演化熱點，并通過實驗證明了這些突變的組合可以增強XBB.1.5的免疫逃逸能力，同時保持了對受體ACE2較高的親和力。目前多個預測突變已在真實世界新冠進化軌跡中高頻出現。

由于新冠原始株組分可能會加強免疫印記的負面影響，不斷激活交叉結合原始株的非中和抗體，在現如今更新新冠疫苗抗原組時，文章建議應當放棄原始株組分。目前，這一建議已經被WHO和美國FDA采納。同時，根據論文結果，尚未感染Omicron變異株的人也應接種兩劑更新的疫苗加強針，已經感染一次變異株的人群應再接種含有最新變異株的疫苗，以引發良好的廣譜中和抗體反應。

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