研究發(fā)現(xiàn)大腦皮層神經(jīng)干細(xì)胞中一種新的Notch信號(hào)調(diào)控機(jī)制

2023年10月09日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所彭小忠研究員和舒鵬程副研究員團(tuán)隊(duì)在EMBO J《歐洲分子生物學(xué)會(huì)會(huì)志》發(fā)表了題為“N4BP1 mediates RAM domain-dependent notch signaling turnover during neocortical development”（N4BP1介導(dǎo)新皮質(zhì)發(fā)育過(guò)程中RAM結(jié)構(gòu)域依賴的Notch信號(hào)調(diào)控）的論文。揭示了N4BP1 (NEDD4 binding protein 1) 在哺乳動(dòng)物大腦發(fā)育過(guò)程中的作用，發(fā)現(xiàn)其能通過(guò)降解NICD來(lái)控制神經(jīng)干細(xì)胞的增殖/分化抉擇（proliferation/differentiation choices）。

大腦皮層發(fā)育的有序性是執(zhí)行哺乳動(dòng)物高級(jí)生理功能的基礎(chǔ)，其中神經(jīng)干細(xì)胞如何在合適的時(shí)間和部位分化產(chǎn)生適當(dāng)數(shù)量和恰當(dāng)種類的神經(jīng)細(xì)胞是其中的關(guān)鍵。Notch信號(hào)通路是一種高度保守的通路，它在細(xì)胞命運(yùn)決定中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，比如在大腦皮層發(fā)育過(guò)程中它能維持神經(jīng)干細(xì)胞處于合適的數(shù)量和狀態(tài)。Notch信號(hào)活性在很大程度上取決于NICD (Notch intracellular domain)的水平，因此探索NICD的調(diào)控對(duì)了解Notch信號(hào)的調(diào)控機(jī)制至關(guān)重要。目前普遍認(rèn)為，位于NICD C端的PEST結(jié)構(gòu)域是參與NICD降解調(diào)控的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域，而N端RAM和ANK被認(rèn)為是用來(lái)調(diào)節(jié)下游基因的轉(zhuǎn)錄的結(jié)構(gòu)域。然而，哺乳動(dòng)物中是否存在除PEST結(jié)構(gòu)域之外的降解機(jī)制參與NICD的降解還尚不明確。

本研究證實(shí)N4BP1在大腦皮層發(fā)育過(guò)程中，具有促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞分化、神經(jīng)元形成的作用；并且揭示了N4BP1以一種全新的方式調(diào)控Notch信號(hào)通路，即N4BP1依賴RAM結(jié)構(gòu)域降解NICD，而非通過(guò)以往認(rèn)知的PEST結(jié)構(gòu)域；并且本研究**揭示E3泛素連接酶Trim21參與Notch信號(hào)通路調(diào)控，這進(jìn)一步促進(jìn)對(duì)Notch信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識(shí)。此外，該研究**報(bào)道了CoCUN這種泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域的功能，位于N4BP1 C端的CoCUN結(jié)構(gòu)域（特別是862/863位氨基酸構(gòu)成的“Phe-Pro”模序)是其降解NICD中起關(guān)鍵的功能結(jié)構(gòu)。

本研究工作得到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-019，2021-I2M-1-024）、國(guó)家自然科學(xué)基金（31970772，32370883）和腦計(jì)劃(2021ZD0200902)的資助。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所舒鵬程副研究員和彭小忠研究員為本研究共同通訊作者，博士生馬志華、博士生曾怡、博士生王明為共同**作者。

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