研究組再發(fā)CRISPR-Cas抗病毒防御新機(jī)制

CRISPR-Cas系統(tǒng)通過不同的機(jī)制對(duì)入侵的外來核酸進(jìn)行干擾。在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了幾種不同類型的抗病毒CRISPR-Cas系統(tǒng)，它們?cè)?/span>Cas蛋白及其功能上有所不同。目前，最**的Cas9和Cas12蛋白被廣泛用作基因組編輯工具。

維爾紐斯大學(xué)生命科學(xué)中心(VU LSC)教授Gintautas Tamulaitis領(lǐng)導(dǎo)的一組研究人員一直在研究III型CRISPR-Cas10系統(tǒng)，該系統(tǒng)結(jié)合了三種不同的酶活性來防御病毒感染。當(dāng)病毒攻擊細(xì)菌時(shí)，類似于Cas9或Cas12的CRISPR-Cas10會(huì)破壞病毒DNA，并切割病毒轉(zhuǎn)錄物mRNA。

在2017年發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的論文中，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在檢測(cè)到細(xì)胞內(nèi)的外來病毒轉(zhuǎn)錄本后，CRISPR-Cas10抗病毒系統(tǒng)開始合成獨(dú)特的信號(hào)分子。這些分子然后激活各種額外的效應(yīng)CARF蛋白。

時(shí)隔六年，Tamulaitiene等人再次在《科學(xué)》雜志上發(fā)表研究成果，延續(xù)了之前的科學(xué)研究。在這項(xiàng)研究中，研究人員利用生物信息學(xué)分析、生化和結(jié)構(gòu)研究表征了一個(gè)新的效應(yīng)蛋白家族，命名為Cami1。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病毒攻擊細(xì)菌時(shí)，CRISPR-Cas10信號(hào)分子激活Cami1，這是一種依賴核糖體的核糖核酸酶。活化的Cami1可以切割參與蛋白質(zhì)合成的mRNA，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。Tamulaitis說：“這使得細(xì)菌可以節(jié)省資源，并防止病毒蛋白質(zhì)的產(chǎn)生”。

研究人員利用x射線結(jié)構(gòu)分析和冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)，確定了載脂蛋白Cami1和Cami1復(fù)合物與蛋白質(zhì)合成機(jī)器-核糖體的結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)研究提供了Cami1如何特異性切割mRNA的見解。研究表明，Cami1與一種特殊的核糖體結(jié)構(gòu)(稱為核糖體柄，ribosomal stalk，生物通注)的相互作用，這是其進(jìn)入蛋白質(zhì)合成中心所必需的。

“有趣的是，植物抗病毒蛋白也使用相同的捕獲機(jī)制來結(jié)合核糖體，使核糖體失活。這一發(fā)現(xiàn)揭示了CRISPR-Cas抗病毒防御系統(tǒng)的另一層，并展示了真核生物和細(xì)菌之間共享的共同抗病毒策略。了解我們特有的Cami1蛋白將有助于開發(fā)生物技術(shù)和治療中的新分子工具，”Gintautas Tamulaitis說。

維爾紐斯大學(xué)于 2020 年購置了一臺(tái) 200 千伏的 Glacios 低溫透射電子顯微鏡，對(duì)核糖體-Cami1 復(fù)合物進(jìn)行了觀察。今年早些時(shí)候，《自然》雜志發(fā)表了該顯微鏡的首批發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在《科學(xué)》雜志又發(fā)表了一項(xiàng)研究。

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