致癌HOXA9在高危兒童白血病中的功能靶點

St. Jude兒童研究醫院的科學家們全面鑒定了一種與高危兒童白血病相關的蛋白質直接調控的基因。高風險白血病，特別是mll重排(MLL-r)白血病，常過度表達同源結構域轉錄因子HOXA9蛋白，目前尚無法用藥物靶向。本研究為揭示HOXA9調控網絡，尋找HOXA9下游的新藥物靶點，形成新的治療基礎奠定了基礎。研究結果發表在《自然通訊》雜志上。

HOXA9是一種轉錄因子，一種結合DNA來調節其他基因表達的蛋白質。HOXA9的過表達是許多癌癥的標志，包括高風險白血病，如MLL-r亞型。發現受HOXA9調控的基因，可以通過破壞蛋白質幫助癌癥生長和存活的方式，揭示治療白血病的新方法。

由于研究HOXA9的技術挑戰，人們對該蛋白的下游調控網絡知之甚少。圣猶達大學的研究小組建立了一個獨特的系統來尋找受HOXA9調控的這些基因。

“我們確認了兩個主要的已知靶點，FLT3和CDK6，”圣裘德腫瘤細胞生物學部門的通訊作者Chunliang Li博士說，“這兩種基因都可以被藥物靶向治療，這在HOXA9過表達的臨床前模型中顯示出良好的效果。我們的研究結果為支持通過HOXA9增強FLT3和CDK6的調節提供了直接證據。”

除了這些被充分研究的基因，科學家們還發現了227個與HOXA9結合的目標位點。其中許多位點位于非編碼調控區域，可能是增強子。他們與圣猶達應用生物信息學中心的計算生物學家合作，在基于細胞的實驗中驗證了前10名候選人。其中一些發現解釋了之前使用美國食品和藥物管理局批準的藥物觀察到的結果，這為篩選的其他結果提供了可信度，并表明它們可能是新型白血病藥物的有效靶點。

為了進行篩選，St. Jude小組建立了一個teton誘導系統，在MLL-r白血病細胞系中表達標記HOXA9。利用這種獨特的研究工具和染色質免疫沉淀測序(ChIP-seq)技術，他們成功地確定了基因組中HOXA9與MLL-r白血病細胞DNA結合的位置。

“使用***的研究工具和優雅的模型系統，我們對HOXA9在高風險白血病細胞中的作用有了更好的了解，”圣裘德腫瘤細胞生物學部門的共同**作者Shaela Fields說。“現在，我們可以開始尋找和開發新藥的漫長過程，利用這些信息，讓我們的病人更健康。”

克服HOXA9家族問題

雖然以前已知HOXA9在高危兒童白血病中過表達，但研究和靶向一直具有挑戰性。HOX蛋白家族包含39個成員，這些成員彼此非常相似。這種相似性也給研究帶來了挑戰，因為目前的技術很難區分HOX蛋白。功能上，其他HOX家族成員可能在靶向時補償HOXA9的功能。

考慮到這一點，研究人員創建了一個系統，通過在HOXA9上插入一個標簽來識別特定白血病亞型(混合譜系白血病重排或MLL-r)中HOXA9特異性結合的基因。

Chunliang Li說:“想象一下，你在一個狗公園里，需要找到一只金毛獵犬，但是有一群狗跑來跑去，你不知道哪一只是你的，因為所有的狗看起來都一樣。”“如果你事先給你的狗戴上霓虹粉色的挽具，你很容易在狗群中找到它。這就是我們追蹤HOXA9所到之處的方法。”

小標簽不影響HOXA9的正常功能，使HOXA9在細胞中易于追蹤。然后，研究人員對附著的DNA進行測序，以確定與HOXA9結合的白血病相關基因，從而使科學家能夠研究這一小部分可能適合治療開發的基因。

“與對照組相比，我們將數十萬個目標縮小到200多個。”“當我們能夠研究HOXA9的調節機制和網絡，以及細胞中發生的事情時，我們就有希望找到幫助高風險癌癥兒童好轉的方法。”

本網站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉載內容不代表本站立場。不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系，我們將立即進行刪除處理。