新研究，魚類IgM結(jié)構(gòu)揭示了抗體的進(jìn)化

抗體——由我們的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的保護(hù)我們的蛋白質(zhì)——對于識別和清除我們體內(nèi)不想要的物質(zhì)或抗原至關(guān)重要。雖然它們的作用是普遍的，但抗體結(jié)構(gòu)在不同的動物中是不同的。在一項新的研究中，研究人員分析了虹鱒魚體內(nèi)的抗體免疫球蛋白M，以揭示這些蛋白質(zhì)可能隨著時間進(jìn)化的原因。

在人類中，IgM由五個重復(fù)單元組成，它們通過連接鏈連接在一起，形成星形。因此，IgM可以同時結(jié)合多種抗原，迅速清除它們。IgM的獨(dú)特之處在于，它既存在于血液中，也存在于粘膜中。粘膜是一種濕潤的組織，排列在身體的各個管道上，包括鼻子、嘴巴和腸道。

生物化學(xué)助理教授Beth Stadtmueller (MMG)說:“我們的實(shí)驗室研究IgM的結(jié)構(gòu)和功能，我們對了解它是如何組裝的很感興趣。我們一直在研究魚類和哺乳動物，因為它們的免疫系統(tǒng)進(jìn)化方式存在相當(dāng)大的差異，我們想了解為什么它們產(chǎn)生抗體的方式不同。”

魚和人的抗體功能的**個大區(qū)別是魚的粘膜包括皮膚。“在魚類中，它們的粘膜表面的很大一部分經(jīng)常暴露在環(huán)境中。因此，它們的抗體必須能夠在結(jié)構(gòu)上保持穩(wěn)定，這樣它們才能留在粘膜中，而不是被水沖走。與人類相比，它們可能會遇到不同類型的抗原，”Stadtmueller實(shí)驗室的研究生、該論文的**作者Mengfan Lyu說。

魚類和人類抗體之間的另一個主要區(qū)別是，它們?nèi)狈B接鏈，而在人類中，連接鏈可以將五個獨(dú)立單位的尾部捆綁在一起，形成穩(wěn)定的星形抗體。Fish IgM也只有4個重復(fù)單元，而不是5個。這些差異使科學(xué)家們想知道魚是如何產(chǎn)生穩(wěn)定的IgM的，以及它是如何起作用的。為了更好地了解魚類IgM的結(jié)構(gòu)，研究人員在他們的研究中使用了虹鱒的IgM。

Lyu說:“到目前為止，大多數(shù)研究都集中在抗體如何與抗原結(jié)合或具有單個單位的抗體結(jié)構(gòu)上，因為含有多個單位的抗體或聚合物抗體的研究一直具有挑戰(zhàn)性。直到過去幾年，研究人員才有機(jī)會使用高分辨率低溫電子顯微鏡來揭示IgM等聚合抗體的結(jié)構(gòu)。”

在人類中，IgM的每個重復(fù)單元是一個y形結(jié)構(gòu)，有兩只手與抗原和一個柄結(jié)合。在它的星形結(jié)構(gòu)中，五根莖和連接鏈組成了中心核心。魚類IgM的每個重復(fù)單元都與人類IgM相似，由于全長IgM很難處理，研究人員只使用了魚類IgM的莖。利用低溫電鏡技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)在魚類IgM的核心，單個單元在其尾部折疊不同，導(dǎo)致它們向一側(cè)組裝，而不是IgM的中心;這似乎允許它們相互作用，即使它們沒有連接鏈。

“據(jù)我們所知，這是**個被鑒定出的魚類抗體結(jié)構(gòu)，”Stadtmueller說。“這很有趣，因為連接鏈對于鳥類和哺乳動物中絕大多數(shù)IgM的組裝是必要的。Lyu的發(fā)現(xiàn)告訴我們，魚的IgM以一種非常不同的方式組裝，具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)。從進(jìn)化的角度來看，這真的很有趣，這意味著魚類的IgM和人類的IgM可以結(jié)合抗原并發(fā)揮不同的功能。”

目前還不清楚為什么硬骨魚沒有連接鏈。“很明顯，魚類已經(jīng)進(jìn)化出一種無需連接鏈就能制造IgM的方法;以這種方式組裝IgM可能更有效，它可能導(dǎo)致更穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，或者它可能提供功能優(yōu)勢，特別是因為魚類遇到的抗原與人類不同，它們免疫系統(tǒng)的其他成分也不同。”Lyu說:“所有這些因素都可能導(dǎo)致IgM結(jié)構(gòu)的差異。”

研究人員目前正致力于構(gòu)建全長IgM，其中將包括目前研究中缺失的片段。Stadtmueller說:“這項研究是結(jié)構(gòu)生物學(xué)為我們研究抗體如何在功能上有所不同提供了基礎(chǔ)的一個例子。我們預(yù)計，我們將能夠利用我們所學(xué)到的知識來研究其他聚合抗體，比如來自鳥類的抗體，并構(gòu)建新的治療性抗體。”

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