新發現！78-kDa葡萄糖調節蛋白（GRP78）的免疫治療靶點

圣裘德兒童研究醫院的科學家近日發現了一個名為78-kDa葡萄糖調節蛋白（GRP78）的免疫治療靶點。他們還發現了一種耐藥性機制，即某些腫瘤會誘騙免疫細胞表達GRP78，從而關閉免疫細胞或導致它們也被殺死。

這篇題為“GRP78-CAR T cell effector function against solid and brain tumors is controlled by GRP78 expression on T cells”的論文發表在《Cell Reports Medicine》雜志上，對多種表達GRP78的難治性腦瘤和實體瘤的免疫療法開發具有重要意義。

對患者的免疫細胞進行重編程，使其靶向癌癥，目前已成功治療了白血病，但對腦瘤或實體瘤效果不佳。這些重編程的細胞被稱為嵌合抗原受體（CAR）T細胞，它們靶向癌細胞上表達的一種特定蛋白質，但這種蛋白不在健康細胞上表達。

這種靶向性使得 CAR-T 細胞免疫療法能夠殺死腫瘤，同時選擇性地不讓健康組織受到傷害。對于科學家來說，如何為腦瘤和實體瘤確定一個好的靶點，這是他們在開發免疫療法時面臨的一大挑戰。

共同通訊作者、圣裘德兒童研究醫院的Giedre Krenciute博士表示：“我們發現GRP78是一個很好的CAR-T細胞靶點。我們發現GRP78在多種類型的腦瘤和實體腫瘤中都有高表達，包括成人膠質母細胞瘤、彌漫性內生型腦橋膠質瘤、骨肉瘤、三陰性乳腺癌和尤文肉瘤，但我們的治療效果卻不盡相同。”

研究人員設計了靶向GRP78的CAR-T細胞，它們在細胞和小鼠模型中成功對抗了多種類型的癌癥，但效果卻存在顯著差異。他們預計，GRP78表達水平越高，CAR-T細胞越容易定位和摧毀癌癥；然而，事實并非如此。

令人驚訝的是，GRP78的數量與CAR-T細胞殺死癌癥的能力并沒有對應關系。另一名通訊作者、圣裘德兒童研究醫院的Paulina Velasquez稱：“GRP78似乎是一個特殊的靶點，它沒有達到我們預期的效果，因此它是一個很有希望但又頗為復雜的候選靶點。”

文章**作者Jorge Ibanez博士表示：“我們預計，抗原（GRP78）表達水平完全相同的兩種不同腫瘤在接受CAR-T細胞治療時的應答相同，但事實并非如此。相反，我們發現某些腫瘤類型正在改變T細胞的活化以及T細胞上的GRP78表達。”

研究人員發現，耐藥的腫瘤細胞正在改變CAR-T細胞。腫瘤細胞使以GRP78為靶點的CAR-T細胞在其表面表達GRP78。T細胞上的GRP78越多，活性就越低，從而降低了它們的抗癌活性。此外，仍具有活性的CAR-T細胞會靶向并殺死表面表達GRP78的“同行”。

這也就是說，耐藥性腫瘤正在欺騙CAR-T細胞。這些腫瘤舉起GRP78的旗幟，說“我在這里”，然后誘導那些接近的T細胞也舉起自己的GRP78旗幟。這就促使CAR-T細胞自相殘殺或繳械投降，而腫瘤相對毫發無損。

通過這些實驗，圣裘德的研究團隊揭開了GRP78的神秘生物學面紗。考慮到這種蛋白質存在于許多難以治療的腫瘤類型中，它仍然是一個誘人的靶點。研究結果表明，科學家們需要進一步了解這種新發現的相互作用，才能開發出可行的GRP78靶向免疫療法。

“我們總是需要找到新的靶點來改善癌癥治療，”Krenciute說。“從生物學角度來看，我們發現GRP78很有潛力，但與以前的癌癥相關分子又有點不同。研究表明，在科學家開發下一代CAR-T細胞療法時，我們需要認識到并非所有靶點都是相同的。”

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