研究發現，一種小分子能阻斷厭惡記憶的形成

抑郁癥是世界上最常見的精神疾病之一，但目前的抗抑郁藥還不能滿足許多患者的需求。香港城市大學的神經科學家最近發現了一種小分子，它可以用較低的劑量有效地緩解小鼠的應激性抑郁癥狀，阻止厭惡記憶的形成，為未來抗抑郁藥的開發提供了新的方向。

“抑郁癥影響著全世界數百萬人，需要更有效的治療方法。傳統的方法，如延遲起效的藥物治療和心理治療，對許多患者產生滿意的結果有局限性。香港城市大學轉化神經科學講座教授He Jufang教授說:“我們迫切需要在治療方面取得開創性的進展。”

先前的研究發現，壓力會導致大腦價碼系統的神經可塑性變化(“價”指的是某物愉快或厭惡的程度)，這與抑郁癥、創傷后應激障礙和焦慮癥密切相關。

此外，一些研究表明，抑郁癥與過度激活的杏仁核有關。He Jufang教授說:“然而，在杏仁核中調節抑郁的神經機制仍然知之甚少。”

多年來，He Jufang教授的研究小組一直專注于記憶形成和編碼研究。此前，他們發現膽囊收縮素(CCK)是一種關鍵的神經調節劑，對于誘導長期增強(LTP)至關重要，LTP是神經元之間通信強度的持續增加，從而促進記憶的形成。

他們還發現，CCK和CCK-B受體(CCKBR是中樞神經系統中已知的三種CCK受體之一)介導神經可塑性，以及聽覺皮層中視覺和聲音聯想記憶的形成，并在杏仁核中追蹤恐懼記憶的形成。

其他研究發現，CCKBR拮抗劑(阻斷CCK和CCK- b受體的結合，從而抑制其結合作用)在小鼠中表現出抗抑郁作用。

因此，He Jufang教授的研究小組假設，CCK可能通過激活基底外側杏仁核(BLA)中的LTP來促進厭惡記憶的形成，這是一個涉及處理情緒記憶的大腦區域，被認為在抑郁癥中失調，從而促進抑郁癥的發展。

在他們最新的研究中，他們使用各種實驗方法驗證了這一假設，包括體外電生理記錄、光遺傳操作、藥物操作和小鼠行為分析，以檢驗CCK和CCKBR在抑郁癥中的關鍵作用。他們發現，一種名為YM022的CCKBR拮抗劑通過阻斷小鼠神經可塑性引起的厭惡記憶形成，具有類似抗抑郁的作用。

這項研究發表在《Molecular Psychiatry》雜志上。

體外BLA記錄結果顯示，YM022明顯抑制神經可塑性。對照組神經可塑性誘導率達72.3%;但在藥物治療組中，這一比例僅為10.2%。

此外，研究小組還進行了一系列行為測試，以確定拮抗劑的功效。結果表明，CCKBR拮抗劑治療小鼠的抑郁行為有所減少。

He Jufang教授說:“值得注意的是，YM022在3.0 ug/kg的劑量下顯示出抗焦慮作用，這比目前抗抑郁藥所需的劑量低3000倍。這些結果表明CCKBR是抑郁癥治療的潛在靶點，而所選擇的拮抗劑YM022可能是一種很好的抗抑郁候選藥物，因為它的有效劑量非常小。這為靶向藥物開發鋪平了道路，專門針對在基底外側杏仁核中觀察到的異常。”

接下來，研究小組將重點研究CCKBR拮抗劑的確切機制和潛在副作用，為未來涉及人類受試者的臨床試驗奠定基礎。

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