一種化療藥物能激活“垃圾DNA”基因拉鋸戰可以促進癌癥治療

一些患有骨髓增生異常綜合征的患者，如急性骨髓性白血病，可以從一種名為地西他濱的化療藥物中獲益，這種藥物可以抑制癌癥的生長。但其他許多人對地卡濱的作用有抵抗力，或者隨著時間的推移產生抗藥性。威爾莫特癌癥研究所的研究人員在動物研究中發現了一種“基因組拉鋸戰”，這種拉鋸戰可能會影響某些患者或某些癌癥對地西他濱的反應。

在發表在《Development》雜志上的一項研究中，研究人員發現地西他濱會導致DNA的不同區域參與一種名為H2A.Z的基因激活劑的拉鋸戰。如果這種基因激活劑太少，基因表達就會停止，導致細胞死亡。然而，許多類型的癌癥都有非常高的H2A.Z水平，這可能有助于他們克服這種地西他濱誘導的拉鋸戰，讓癌癥生長。

“兩年前，我們發表了一篇論文，根據H2A.Z的數量確定了不同的乳腺癌亞型。Patrick Murphy博士說，他是羅切斯特大學醫學中心生物醫學遺傳學和生物學助理教授，也是威爾莫特遺傳學、表觀遺傳學和代謝項目的成員，他領導了這項研究。“如果我們的發現在人類中得到證實，我們可能能夠根據H2A.Z的含量對患者進行分類，然后決定這個療法是更有效還是更無效。因此，它最終可以與個性化醫療診斷一起使用。”

H2A.Z是一種組蛋白——DNA包裹的一類蛋白質。不同類型的組蛋白更緊密地纏繞DNA，使其受到保護，或松散，允許DNA被讀取并轉化為執行細胞許多功能的蛋白質。

H2A.Z松散地結合DNA，幫助開啟附近的基因。很長一段時間以來，人們認為它只與含有蛋白質編碼的DNA區域結合。然而，Murphy和博士后助理 Fanju Meng博士發現，H2A.Z也與斑馬魚的非編碼“垃圾DNA”結合。

Murphy說:“那是我們**次開始懷疑，也許它沒有做我們認為它正在做的事情，或者它可能做了一些額外的事情。我們總是想到H2A.Z是一種進入基因并幫助它們啟動的因子。所以當我們開始在不同的地方看到它時，我們開始問更多的問題。”

早在21世紀初的研究就暗示了H2A.Z與地西他濱之間的模糊聯系。最近的研究也表明，地西他濱可以開啟部分非編碼“垃圾DNA”，但這些研究沒有解釋這是如何發生的。

Murphy和孟測試了地西他濱和H2A.Z之間的聯系，使用斑馬魚胚胎，用地西他濱處理胚胎會產生H2A.Z向DNA的非編碼區域移動，重新激活它們，遠離編碼DNA，這會減少基因表達，殺死細胞，阻礙胚胎生長。在表達高水平H2A.Z的胚胎中。和一些癌癥一樣，有足夠的H2A.Z在編碼區和非編碼區結合，基因表達和胚胎發育正常。

一種被稱為TDCIPP的有毒化學物質也有同樣的效果。TDCIPP廣泛用于阻燃劑和殺蟲劑中，也在人類尿液和母乳中發現。毒素引起H2A.Z從編碼DNA區域轉移到非編碼DNA區域，減少基因表達，破壞胚胎發育。但是過度表達H2A.Z的胚胎能夠克服拔河，免受毒素的負面影響。

Murphy說:“這些外部壓力因素——地西他濱和tdcipp——劫持了細胞機制的基本方面，導致細胞死亡。我們的研究發現了關鍵的弱點，可以用來改善未來的癌癥治療方法。”

然而，需要進一步的研究來證實這種機制也發生在人類身上，并弄清楚垃圾DNA序列是如何劫持H2A.Z的。作為朝這個方向邁出的**步，Murphy和Meng很快將在小鼠胚胎干細胞中研究這種機制——使其進入哺乳動物。

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