研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物基因組激活到第1次細(xì)胞命運(yùn)決定轉(zhuǎn)換的分子機(jī)制

哺乳動(dòng)物生命起始于終末分化的精子和卵子通過受精過程形成一個(gè)全能性的受精卵。受精卵最初處于全基因組轉(zhuǎn)錄沉默狀態(tài)。不同哺乳動(dòng)物經(jīng)過一或幾輪細(xì)胞分裂后，受精卵開始發(fā)生**次轉(zhuǎn)錄事件稱為合子基因組激活（Zygotic genome activation，ZGA）。ZGA發(fā)生后，隨著胚胎發(fā)育的進(jìn)行，出現(xiàn)**次譜系分化從而形成內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM）和外胚層（TE）。ICM隨后發(fā)育形成具有Nanog表達(dá)的外胚層（Epi）和Gata6表達(dá)的原始內(nèi)胚層（PrE）。在體外，ICM可以誘導(dǎo)獲得胚胎干細(xì)胞，胚胎干細(xì)胞以及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可以一定程度上反映多能性建立和維持的過程。例如核心多能性轉(zhuǎn)錄因子NANOG、SOX2和OCT4共同調(diào)控多能性的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)。然而迄今為止，在體內(nèi)，ZGA如何與哺乳動(dòng)物胚胎的**次譜系分化相連接以及胚胎的多能性如何建立仍然不清楚。

清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉研究組于2023年11月7日在《細(xì)胞研究》（Cell Research）期刊上以長文形式報(bào)道了題為《NR5A2在全能性胚胎中連接合子基因組激活與**次譜系分化》（NR5A2 connects zygotic genome activation to the first lineage segregation in totipotent embryos）的研究論文，揭示了轉(zhuǎn)錄因子是如何連接受精卵的合子基因組激活與**次譜系分化。這一重要發(fā)現(xiàn)闡明了早期胚胎發(fā)育全能性向多能性轉(zhuǎn)換的功能與機(jī)制。

NR5A2是一個(gè)核受體家族轉(zhuǎn)錄因子。頡偉課題組前期研究表明發(fā)現(xiàn)NR5A2在ZGA過程中被激活，并且其DNA結(jié)合基序也在2-8細(xì)胞時(shí)期胚胎開放染色質(zhì)中呈現(xiàn)明顯富集。在本研究中，研究人員通過對Nr5a2的敲低和敲除實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些胚胎會呈現(xiàn)桑椹胚時(shí)期（16細(xì)胞）阻滯。對Nr5a2敲降的胚胎進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，4-8細(xì)胞時(shí)期特異激活的基因受到影響，但對全局的ZGA發(fā)生影響則十分有限。隨后，研究人員使用CUT&RUN以及ATAC-seq技術(shù)發(fā)現(xiàn)，1）NR5A2結(jié)合在2和8細(xì)胞的順式調(diào)控元件（cis-regulatory elements）上，且激活2-8細(xì)胞時(shí)期的基因表達(dá)；2）NR5A2結(jié)合位點(diǎn)富集大量的B1重復(fù)元件，這些重復(fù)元件上含有大量的OBOX，NR5A2，RARG等早期胚胎發(fā)育重要的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合基序；3）NR5A2對2細(xì)胞時(shí)期染色質(zhì)開放影響不大，但對8細(xì)胞時(shí)期特異的染色質(zhì)開放則至關(guān)重要。很多這些位點(diǎn)在胚胎發(fā)育后期或者胚胎干細(xì)胞時(shí)期會被NANOG，SOX2，OCT4等多能因子結(jié)合。重要的是，NR5A2在8細(xì)胞時(shí)期激活了關(guān)鍵的多能性基因Nanog和Oct4，以及與胚胎外胚層和原始內(nèi)胚層調(diào)控相關(guān)的關(guān)鍵基因如Tead4，Gata3和Gata6。綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)并深入研究了NR5A2在胚胎中連接ZGA與**次譜系分化中作用的分子機(jī)制，揭示了轉(zhuǎn)錄因子在早期胚胎發(fā)育過程中的重要功能。

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