間質來源的細胞外囊泡mRNA標記表明前列腺癌的組織學性質

　　前列腺癌的組織學評估是關鍵的診斷試驗，可以預測疾病的結局。然而，這是一種有創性的手術，具有相關的風險，因此非常需要非有創性的檢測來支持診斷途徑。疾病進展和隨后的不良預后的一個關鍵特征是存在改變的基質。在這里，作者探索了前列腺基質細胞來源的囊泡作為腫瘤環境改變的指標。

　　作者比較了來自6對供體匹配的鄰接正常和疾病相關原代基質培養的囊泡。作者鑒定了 19 個差異表達的轉錄本，可將疾病與正常的基質細胞外囊泡 (EV) 區分開來。從患者血清中分離的ev檢測這些推定的疾病鑒別mRNA。一組包括Caveolin-1 (CAV1)、TMP2、THBS1和CTGF的轉錄本被發現可以成功地區分臨床不顯著的疾病(Gleason = 6)和臨床顯著的疾病(Gleason > 8)前列腺癌。此外，轉錄表達和無進展生存之間的相關性表明這些 mRNA 的水平可以預測疾病結果。

　　前列腺癌是一個主要的醫療負擔，每年大約有45萬歐洲男性和164690美國男性被診斷出前列腺癌。大多數患前列腺癌的男性的腫瘤生長緩慢，不活躍。然而，在一定比例的患者(10% - 15%)中，癌癥會表現出更強的侵襲性行為，有淋巴結和骨轉移的風險，導致不治之癥。早期識別有侵襲性而非惰性前列腺癌風險的男性仍然是一項重大挑戰。雖然不同國家的診斷途徑可能不同，但診斷通常包括前列腺數字檢查和循環前列腺特異性抗原 (PSA) 水平的評估，越來越多地得到多參數 MRI 的支持。

　　PSA水平升高，可引起前列腺癌的懷疑，但此類檢測缺乏敏感性和特異性，使其不適合前列腺癌的診斷和鑒別惰性和侵襲性疾病。此外，并不是所有的前列腺癌陽性患者都表現出PSA升高，PSA <男性的假陰性率接近30%;4 ng / ml。因此，準確的診斷依賴于活檢和基于Gleason評分的組織分級。在前列腺癌診斷過程中，一種非侵襲性疾病早期診斷方法將具有很高的實用價值，并有可能在決定是否進行活檢時提供額外的指導。

　　許多關于新型癌癥生物標志物發展的研究都集中在直接來源于癌細胞的特征上。然而，腫瘤微環境是癌癥不可分割的組成部分。基質在實體惡性腫瘤中起著至關重要的作用。間質基質極其復雜，有各種激活的常駐細胞和浸潤，這些細胞積極參與組織重塑、免疫逃避、治療應答和疾病進展。前列腺間質中疾病相關變化的重要性在十多年前就被**強調，此后基質與腫瘤的高比率與治療抵抗和不良預后有關。基質細胞影響臨床結果的確切機制過程尚不清楚。

　　最近，研究人員開始探索納米大小的細胞外囊泡作為腫瘤環境調節劑的作用。作者之前已經證明，前列腺癌細胞分泌的細胞外囊泡可以激活間質細胞，導致它們呈現一種與疾病相關的反應性間質表型，這種表型能夠支持臨床前小鼠模型中的腫瘤生長。前列腺癌細胞外囊泡刺激后，發現了許多與疾病相關但非正常基質細胞特異的特征。基質細胞本身也可以分泌ev，其確切屬性和作用尚不清楚，但有人認為這些作用促進腫瘤發生，支持細胞間雙向、互惠的通訊方式。

　　EVs是包括前列腺癌在內的各種癌癥的潛在有價值的生物標志物來源，因為它們封裝了原始細胞類型的多組成分，它們的分泌在組織應激時升高，并且在一系列體液中都可以檢測到。雖然許多研究都集中在EVs，但很少有研究將基質來源的EVs作為生物標志物。考慮到基質影響、格里森分級和疾病進展之間的強相關性，以及侵襲性癌癥中基質細胞與癌性上皮細胞的相對較高比例，作者假設基質衍生的囊泡相關標志物可用作侵襲性疾病的替代指標。最近，基質細胞的細胞RNA被證明可以預測前列腺癌的轉移，而腫瘤相關基質中Caveolin-1 (CAV1) mRNA表達的降低與預后不良有關。

　　間質EV富含特定的mRNA

　　綜上所述，作者已經發現了幾種來自疾病相關基質細胞的ev中與來自正常基質細胞的ev相比有差異表達的mrna。作者可以從前列腺癌患者血清中檢測到ev中的這些mrna。作者提出了一種概念驗證試驗，ev相關mrna可以區分高vs低Gleason評分疾病患者，作為組織學嚴重程度的替代測量。此外，ev相關mrna與PSA測量的聯合使用提供了一種風險預測模型，能夠識別最有可能表現出快速疾病進展的個體，從而允許優先考慮需要臨床干預的男性。