新研究揭示病毒IL-6促進(jìn)KSHV在單核細(xì)胞中復(fù)制并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞功能障礙

眾所周知，病毒感染是導(dǎo)致全球 10%以上癌癥的主要原因。一種稱(chēng)為卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒（Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus, KSHV）的皰疹病毒與艾滋病相關(guān)的巨大淋巴結(jié)增生癥（Castleman disease）和諸如卡波西肉瘤和淋巴瘤之類(lèi)的多種癌癥有關(guān)。

在一項(xiàng)新的研究中，美國(guó)加州大學(xué)戴維斯分校綜合癌癥中心研究員Yoshihiro Izumiya、曾在加州大學(xué)戴維斯分校Izumiya實(shí)驗(yàn)室工作過(guò)的Michiko Shimoda及其研究團(tuán)隊(duì)可能發(fā)現(xiàn)了KSHV導(dǎo)致癌癥的一個(gè)關(guān)鍵原因。相關(guān)研究結(jié)果于2023年10月26日發(fā)表在PLoS Pathogens期刊上，論文標(biāo)題為“Virally encoded interleukin-6 facilitates KSHV replication in monocytes and induction of dysfunctional macrophages”。

免疫反應(yīng)干擾物

眾所周知，KSHV 可導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子綜合征，是導(dǎo)致HIV感染者（尤其是撒哈拉以南非洲的感染者）癌癥死亡的主要原因。細(xì)胞因子風(fēng)暴可導(dǎo)致免疫細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子，從而破壞免疫反應(yīng)。

Izumiya說(shuō)，“病毒是具有傳染性的小顆粒，只能在像人類(lèi)這樣的有機(jī)體內(nèi)生長(zhǎng)。為了生長(zhǎng)，病毒會(huì)取代宿主蛋白的功能，病毒感染通常會(huì)破壞細(xì)胞的正常功能。眾所周知，KSHV相關(guān)疾病會(huì)導(dǎo)致高炎癥狀態(tài)或人體防御機(jī)制失調(diào)。”

Izumiya 解釋說(shuō)，免疫細(xì)胞有助于抵御感染。在免疫細(xì)胞中，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是抵御癌細(xì)胞等致病因子的關(guān)鍵細(xì)胞。巨噬細(xì)胞是免疫細(xì)胞中的一小部分，源自單核細(xì)胞。一旦單核細(xì)胞變成巨噬細(xì)胞，它們就會(huì)獲得更長(zhǎng)的壽命，并遷移到肝臟、肺部和皮膚等組織，以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。

vIL-6的作用

這些作者表明，KSHV 往往會(huì)感染一種類(lèi)型的免疫細(xì)胞，而這種感染會(huì)改變這些細(xì)胞的命運(yùn)。KSHV攜帶的遺傳信息可制造病毒白細(xì)胞介素6（viral interleukin-6, vIL-6），這是一種炎癥細(xì)胞因子，可刺激組織中的炎癥反應(yīng)。

KSHV感染優(yōu)先觸發(fā)單核細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞中的STAT激活。圖片來(lái)自PLoS Pathogens, 2023, doi:10.1371/journal.ppat.1011703。

Shimoda說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)，KSHV 依靠 vIL-6 來(lái)擴(kuò)大受感染的單核細(xì)胞，制造更多的巨噬細(xì)胞。然而，這些擴(kuò)大的巨噬細(xì)胞激活一種叫做T細(xì)胞的免疫細(xì)胞的能力較弱，而T細(xì)胞是抗擊病原體和癌癥的關(guān)鍵角色。我們的研究結(jié)果表明了兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：首先，KSHV巧妙地利用自身的IL-6來(lái)增加受感染的宿主免疫細(xì)胞；其次，KSHV會(huì)損害巨噬細(xì)胞的功能，削弱我們的免疫防御能力。”

從本質(zhì)上講，這些研究結(jié)果表明，KSHV感染對(duì)免疫細(xì)胞的重編程增加了體內(nèi)炎癥，導(dǎo)致KSHV患者體內(nèi)受感染的宿主免疫細(xì)胞增多。這些生物影響的綜合作用很可能會(huì)使感染者易遭受二次感染并發(fā)展成癌癥。

共享的資源技術(shù)發(fā)揮作用

這些作者結(jié)合了單細(xì)胞測(cè)序、飛行時(shí)間細(xì)胞測(cè)定法（CyTOF）和人工制造的KSHV感染等***的技術(shù)，以研究IL-6在操縱人體免疫系統(tǒng)中的作用。

Izumiya說(shuō)，“我們的下一個(gè)目標(biāo)是幫助確定靶向單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的新療法，以減輕KSHV感染及其可能導(dǎo)致癌癥的相關(guān)炎癥性疾病。我們的研究還表明，KSHV可能會(huì)利用宿主的炎癥反應(yīng)來(lái)維持感染。如果沒(méi)有自身炎癥細(xì)胞因子表達(dá)導(dǎo)致炎癥持續(xù)激活，KSHV就不能很好地從受感染的免疫細(xì)胞中重新激活。這項(xiàng)新研究部分回答了為何用免疫調(diào)節(jié)藥物抑制炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)能有效控制 KSHV 相關(guān)疾病。”

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