新研究揭示柚皮素通過激活Sp1-ERRγ轉(zhuǎn)錄軸增強(qiáng)肌肉耐力和改善肌肉萎縮的新功能

骨骼肌在支持運(yùn)動(dòng)和能量代謝調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要作用。然而，骨骼肌的功能會(huì)因衰老和肌肉相關(guān)的疾病而受損，表現(xiàn)出耐力或力量下降。骨骼肌功能隨著年齡的增長(zhǎng)或疾病的發(fā)展而下降。30歲以后，人體肌肉質(zhì)量約每十年減少3-8%。杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD）是兒童常見的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。患病兒童在7-12歲時(shí)徹底喪失行走能力，最終因骨骼肌和心肌的退化萎縮而死亡。因此，健康的骨骼肌對(duì)機(jī)體至關(guān)重要，而肌肉損傷影響健康和生活質(zhì)量。然而，目前骨骼肌仍是藥物治療最不充分的器官之一。研究這一科學(xué)問題，頗具挑戰(zhàn)性。

近日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所陳暢課題組與上海藥物研究所葉陽(yáng)課題組、陳凱先課題組合作，揭示了柚皮素通過激活Sp1-ERRγ（Sp1-Estrogen-related receptor γ）轉(zhuǎn)錄軸增強(qiáng)肌肉耐力和改善肌肉萎縮的新功能。10月23日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）上。

陳暢課題組前期研究發(fā)現(xiàn)枸杞可以通過增加氧化型肌纖維含量和增強(qiáng)有氧代謝提高肌肉耐力，在探索其有效成分時(shí)發(fā)現(xiàn)柚皮素（Naringenin，NAR）作用顯著。柚皮素是植物來源的天然的二氫黃酮類化合物，在代謝綜合癥、炎癥、癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮作用。然而，目前柚皮素的直接作用靶點(diǎn)仍舊未知，限制了柚皮素的功能研究和應(yīng)用。研究人員以2月齡年輕小鼠、10月齡中年小鼠和mdx小鼠（DMD疾病模型）為模型，發(fā)現(xiàn)柚皮素通過增加氧化型肌纖維含量和有氧代謝改善小鼠肌肉耐力。在中年小鼠（10月齡）肌肉功能開始下降的關(guān)鍵時(shí)期，柚皮素能同時(shí)增加骨骼肌質(zhì)量和耐力；在mdx肌肉疾病模型小鼠中，柚皮素能在形態(tài)學(xué)和功能上顯著挽救肌肉損傷，提示其在緩解衰老過程或疾病相關(guān)的肌肉萎縮方面的重要作用。那么，柚皮素在骨骼肌中如何發(fā)揮作用？科研人員通過生物素標(biāo)記的柚皮素（NAR-biotin）親和pull down實(shí)驗(yàn)、質(zhì)譜鑒定、藥物設(shè)計(jì)學(xué)分析等發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子Sp1的GLN-110位點(diǎn)可以與柚皮素發(fā)生氫鍵相互作用。Sp1-AAV和Sp1抑制劑Mit-A在小鼠模型中可以阻斷柚皮素提高小鼠耐力的功能。同時(shí)，研究顯示，柚皮素在上述三種動(dòng)物模型以及細(xì)胞上均能顯著上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Esrrg的表達(dá)，并抑制Esrrg可以抑制柚皮素提高氧化型肌纖維含量的作用。為進(jìn)一步確定柚皮素結(jié)合Sp1及調(diào)控Esrrg表達(dá)的分子機(jī)制，該工作利用突變、截短、抑制結(jié)合位點(diǎn)和染色質(zhì)免疫共沉淀等實(shí)驗(yàn)證實(shí)柚皮素通過上調(diào)Sp1的磷酸化水平增強(qiáng)Sp1與Esrrg啟動(dòng)子序列的結(jié)合，從而上調(diào)Esrrg的表達(dá)增強(qiáng)肌肉功能（圖1）。

上述研究發(fā)現(xiàn)了柚皮素在改善骨骼肌質(zhì)量和耐力方面的新功能，對(duì)防止因衰老或疾病引起的肌肉萎縮具有潛在意義。目前，杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥主要通過寡核苷酸進(jìn)行基因治療，而這一成果為緩解杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥導(dǎo)致的肌肉萎縮提供了新借鑒。該研究發(fā)現(xiàn)了柚皮素在肌肉中的直接靶點(diǎn)是Sp1，并揭示了柚皮素影響骨骼肌的分子機(jī)制，為柚皮素的應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)。同時(shí)，Sp1-ERRγ轉(zhuǎn)錄軸的確定，揭示了柚皮素調(diào)節(jié)肌肉功能的機(jī)制，為改善骨骼肌功能障礙的藥物篩選提供了新思路。

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