一種新型聚合物化合物可將質粒DNA高效導入漂浮的T細胞中，為構建新一代CAR-T細胞鋪平道路

在一項新的研究中，來自日本東京都立大學的研究人員發現了一種新型聚合物，它能在嵌合抗原受體（CAR）T 細胞（CAR-T）療法（一種治療血癌的關鍵細胞療法）中有效地將質粒 DNA 運送到 T 細胞中。重要的是，它能將基因送入漂浮的T細胞中，而不僅僅是固定在表面的T細胞。它穩定、無毒，而且不使用病毒。它優于被視為該領域黃金標準的聚離子化合物，從而為新療法鋪平了道路。相關研究結果近期發表在Polymers for Advanced Technologies期刊上，論文標題為“Synthesis of guanidinium-dendrimer-type pDNA carriers for gene delivery into floating blood cells”。

T 細胞是一種白細胞，它們能幫助我們的免疫系統對抗病原菌，保護我們免受疾病侵襲。近期，有一種技術可以幫助重編程 T 細胞來對抗癌癥。CAR-T 細胞療法的工作原理是將新基因導入 T 細胞；這些新的基因有助于在T細胞表面表達可與癌細胞結合的受體，從而有效地使癌細胞成為我們自身免疫系統的主要作用靶標。

這一過程的關鍵步驟是有效地將基因藍圖 DNA 導入患者的 T 細胞中，這一過程被稱為體外轉染。許多方法都使用病毒，因為病毒天生擅長遞送基因。然而，這也有其自身的問題，因為病毒本身存在安全隱患，而且我們的免疫系統可能會直接攻擊病毒。因此，科學家們轉而采用其他方法，特別是聚離子復合物（polyion complex, PIC），這種大型聚合物結構能與 DNA 結合，并幫助將它帶入 T 細胞。然而，眾所周知，PIC只能將基因帶入表面固定的 T 細胞，而不能帶入像在正常樣本中那樣四處漂浮的T細胞。

在這項新的研究中，東京都立大學Shoichiro Asayama教授領導的一個研究小組構建出了一種新型聚合物化合物，它能有效地將質粒 DNA送入漂浮的 T 細胞。他們使用了樹枝狀聚合物（dendrimer），這種大型聚合物具有類似毛球的分支結構。

具體來說，他們使用了第二代聚酰胺胺（PAMAM-G2）；這里的第二代指的是從中心結構向外形成新枝的次數。在對這些分支末端進行修改的實驗中，他們發現可以實現質粒 DNA與 PAMAM-G2 的一系列結合行為。

這些作者特別發現，將 PAMAM-G2 分支末端特定比例的伯胺基團替換為高堿性胍（Gu）基團后，PAMAM-G2 成為質粒 DNA的絕佳載體。PAMAM-G2-Gu 帶有很高的電荷，而且大小適合于巨胞飲作用（macropinocytosis），這是細胞“吞食”和吸收外界物質的一種常見機制。

有了正確的配方，這種新型聚合物化合物在血漿中也是無毒和穩定的。最重要的是，在對浮游 T 細胞的測試中，PAMAM-G2-Gu(53)（53% 被胍取代）的性能明顯優于支鏈聚乙烯亞胺（bPEI），后者是基因轉染的黃金標準 PIC。

考慮到它們的低毒性和出色的載體特性，這些作者相信他們找到了用于下一代 CAR-T 細胞療法中體內外轉染的可行候選物，而CAR-T 細胞療法正是多種危及生命的疾病患者的重要治療選擇。

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