新研究發(fā)現(xiàn)大腦中的真菌感染會產(chǎn)生類似阿爾茨海默病的變化

以往的研究表明，真菌與阿爾茨海默病等慢性神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，至于這些常見微生物如何參與這些疾病的發(fā)展，人們的了解還很有限。

貝勒醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的研究人員通過動物模型發(fā)現(xiàn)了白色念珠菌如何進入大腦，如何激活腦細胞中兩種不同的真菌清除機制，以及如何產(chǎn)生類似β-淀粉樣蛋白（Aβ）的肽段，這是淀粉樣前體蛋白（APP）裂解后釋放的有毒蛋白片段，被認為是阿爾茨海默病進展的核心。

這篇題為“Toll-like receptor 4 and CD11b expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis”的論文于10月10日發(fā)表在《Cell Reports》雜志上。

共同通訊作者、貝勒醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系教授David Corry博士表示：“我們的實驗室有多年研究真菌的經(jīng)驗。2019年，我們報道了白色念珠菌確實會進入大腦，并在大腦中會產(chǎn)生與阿爾茨海默病非常相似的變化。目前的研究擴展了這項工作，以了解其分子機制。”

**作者、Corry實驗室中的博士后科學(xué)家Yifan Wu博士稱：“我們的**個問題是，白色念珠菌是如何進入大腦的？我們發(fā)現(xiàn)白色念珠菌會產(chǎn)生一種叫做分泌型天冬氨酸蛋白酶（Saps）的酶，這種酶會破壞血腦屏障，讓真菌進入大腦，并造成腦損傷。”

接下來，研究人員開始思考，大腦如何有效地清除真菌？Corry及其同事之前已經(jīng)證明，健康小鼠大腦中的白色念珠菌感染在10天后就會完全消失。在這項新的研究中，他們報告說，這要歸功于真菌在小膠質(zhì)細胞中觸發(fā)的兩種機制。

“真菌用來破壞血腦屏障的酶Saps也會將淀粉樣前體蛋白分解成類似Aβ的肽段，”Wu說。“這些肽通過細胞表面受體TLR4（Toll樣受體4）激活小膠質(zhì)細胞，從而降低大腦中的真菌負荷，但不能徹底清除感染。”

同時，白色念珠菌還產(chǎn)生了一種名為念珠菌素（candidalysin）的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)也通過另一種受體CD11b與小膠質(zhì)細胞結(jié)合。“念珠菌素介導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞激活對清除大腦中的念珠菌是必不可少的。如果我們阻斷了這一途徑，則不能有效清除真菌，”Wu補充說。

“這項工作有望為阿爾茨海默病的進展提供了一塊重要的新拼圖，” Corry博士說。“目前對這種疾病的解釋是，這主要是由于大腦中有毒的Aβ肽段積累導(dǎo)致神經(jīng)變性。主流觀點認為，這些肽是內(nèi)源產(chǎn)生的，我們大腦中的蛋白酶會分解淀粉樣前體蛋白，產(chǎn)生有毒的Aβ肽段。”

在新研究中，研究人員表明Aβ肽段也可以從另一個來源產(chǎn)生——白色念珠菌。這種常見的真菌在阿爾茨海默病及其他慢性神經(jīng)退行性疾病患者的大腦中被檢測到，它有自己的一套蛋白酶，可以產(chǎn)生與大腦內(nèi)源性產(chǎn)生的Aβ肽段相同的肽段。

“我們認為，多種神經(jīng)退行性疾病（包括阿爾茨海默病、帕金森病和其他疾病）所特有的大腦Aβ肽段可能是由大腦和白色念珠菌共同產(chǎn)生的，”Corry博士說。“動物模型中的這些發(fā)現(xiàn)支持開展進一步的研究，以評估白色念珠菌在人類阿爾茨海默病進展中的作用，這也許會帶來新的治療策略。”

本網(wǎng)站所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉(zhuǎn)載內(nèi)容不代表本站立場。不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個人可與我們聯(lián)系，我們將立即進行刪除處理。