研究發(fā)現(xiàn)，小分子恢復(fù)神經(jīng)肌肉連接可增強(qiáng)年老小鼠的力量

斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種小分子可以通過(guò)恢復(fù)神經(jīng)和肌肉纖維之間失去的連接來(lái)增強(qiáng)受傷或年老的實(shí)驗(yàn)室小鼠的力量。

因?yàn)榧膊　?chuàng)傷或衰老、不使用會(huì)導(dǎo)致骨骼肌失去神經(jīng)支配，進(jìn)而引起肌肉無(wú)力和萎縮。促進(jìn)軸突再生或恢復(fù)神經(jīng)肌肉連接(NMJs)有可能治療由于創(chuàng)傷、遺傳性神經(jīng)肌肉疾病或衰老導(dǎo)致的肌肉周?chē)窠?jīng)功能喪失而引起的力量減弱和癱瘓，但迄今為止，尚無(wú)批準(zhǔn)的治療方法。

Bakooshli, Wang和同事發(fā)現(xiàn)坐骨神經(jīng)橫斷導(dǎo)致的去神經(jīng)支配引發(fā)了小鼠骨骼肌中前列腺素降解酶——15-羥基前列腺素脫氫酶(15-PGDH)的顯著增加，提供了損傷驅(qū)動(dòng)這種衰老相關(guān)酶的早期表達(dá)的證據(jù)。此外，這種15-前列腺素脫氫酶(15-PGDH)會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而積累并促進(jìn)肌肉萎縮，這是人類(lèi)肌源性神經(jīng)病變慢性神經(jīng)損傷的標(biāo)志。

他們?cè)谛∈笞巧窠?jīng)擠壓損傷模型中，用15-PGDH小分子抑制劑處理小鼠，發(fā)現(xiàn)這促進(jìn)運(yùn)動(dòng)軸突的再生和神經(jīng)肌肉突觸的形成，從而加速急性神經(jīng)擠壓損傷后的力量恢復(fù)。在患有慢性肌肉去神經(jīng)支配的老年小鼠中，用15-PGDH抑制劑治療可以增加運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的活力，恢復(fù)神經(jīng)肌肉連接和功能。這些突觸前變化與先前報(bào)道的肌肉組織重塑協(xié)同作用，導(dǎo)致衰老肌肉力量的顯著增加。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，15-PGDH聚集體定義了作為人類(lèi)神經(jīng)源性肌病組織病理學(xué)標(biāo)志的目標(biāo)纖維，這表明這種聚集體可能參與了其病因?qū)W。數(shù)據(jù)表明，抑制15-PGDH可能是一種治療策略，可以從生理上提高前列腺素E2，恢復(fù)神經(jīng)肌肉連通性，并促進(jìn)因損傷、疾病或衰老導(dǎo)致的急性或慢性失神經(jīng)支配后的力量恢復(fù)。

15-PGDH是一種與衰老相關(guān)的酶，隨著肌肉年齡的增長(zhǎng)這種酶會(huì)自然增加。研究表明，神經(jīng)損傷后肌肉中的gerozyme水平增加，并且在患有神經(jīng)肌肉疾病的人的肌肉纖維中普遍存在。

這項(xiàng)研究**表明，受損的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(連接脊髓和肌肉的神經(jīng))在藥物治療后可以被誘導(dǎo)再生，并且至少可以部分恢復(fù)失去的力量和肌肉質(zhì)量。研究表明，如果在人類(lèi)身上看到類(lèi)似的結(jié)果，這種藥物可能有一天被用來(lái)防止因衰老或疾病而導(dǎo)致的肌肉力量喪失，或加速?gòu)膿p傷中恢復(fù)。

微生物學(xué)和免疫學(xué)教授Helen Blau博士說(shuō):“由于衰老、受傷或疾病，我們迫切需要能夠增加肌肉力量的藥物治療，這一需求尚未得到滿(mǎn)足。”“這是**發(fā)現(xiàn)一種藥物治療可以同時(shí)影響肌纖維和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，從而刺激它們收縮，從而加速愈合，恢復(fù)力量和肌肉質(zhì)量。它是****的。”

這是Blau實(shí)驗(yàn)室的最新發(fā)現(xiàn)，該實(shí)驗(yàn)室致力于了解肌肉是如何因衰老或疾病而變?nèi)醯模约笆欠裼锌赡軐?duì)抗這種衰退。2021年，該研究小組發(fā)現(xiàn)，阻斷24個(gè)月大的實(shí)驗(yàn)室小鼠（實(shí)驗(yàn)室小鼠一般能活26到30個(gè)月）中的15-PGDH活性，可以顯著增強(qiáng)動(dòng)物在跑步機(jī)上跑步時(shí)的腿部力量和耐力，但當(dāng)時(shí)并不清楚具體是如何做到的。

新的研究表明，這種效果是由于神經(jīng)和肌肉之間失去的連接的恢復(fù)。這些連接被稱(chēng)為神經(jīng)肌肉連接，是大腦向肌肉發(fā)出收縮信號(hào)的方式，使我們能夠拿起水杯，慢跑到郵箱，或者把蹣跚學(xué)步的孩子抱到汽車(chē)座椅上。隨著年齡的增長(zhǎng)，其中一些連接會(huì)丟失，導(dǎo)致肌肉收縮變得不那么有力，肌肉萎縮。人們?cè)?0歲之后通常會(huì)失去肌肉質(zhì)量和力量——每十年減少10%。除衰老以外的其他條件也會(huì)破壞這些聯(lián)系，包括疾病或受傷后因臥床而導(dǎo)致的肌肉廢棄，或肌肉萎縮疾病，如脊髓性肌萎縮癥或肌萎縮性側(cè)索硬化癥(也稱(chēng)為ALS)。

Blau之前的研究表明，一種名為PGE2的分子對(duì)肌肉纖維中修復(fù)損傷的干細(xì)胞的功能至關(guān)重要——包括運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的微撕裂，這種微撕裂可以增加肌肉質(zhì)量和力量。他們隨后發(fā)現(xiàn)，肌肉中分解PGE2的15-PGDH水平隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，并且可以通過(guò)抑制這種PGE2降解酶的活性來(lái)克服隨著年齡增長(zhǎng)而失去的力量。“PGE2是人體自然愈合機(jī)制的一部分，受傷后它在肌肉中的水平會(huì)增加，”Blau說(shuō)。“我們想了解年齡是如何引發(fā)15-PGDH的增加，從而導(dǎo)致PGE2的降解和喪失的。”

研究人員知道，隨著人和動(dòng)物年齡的增長(zhǎng)，肌肉的神經(jīng)支配會(huì)減少，或者被神經(jīng)浸潤(rùn)。他們想知道這種損失是否會(huì)導(dǎo)致15-PGDH水平上升。“我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)你切斷支配老鼠腿部肌肉的神經(jīng)時(shí)，肌肉中15-PGDH的含量會(huì)迅速而急劇地增加。”“這是一個(gè)令人興奮的新見(jiàn)解。但最讓我們驚訝的是，當(dāng)這些老鼠用一種抑制15-PGDH活性的藥物治療時(shí)，神經(jīng)恢復(fù)并與肌肉接觸的速度比對(duì)照動(dòng)物快，這導(dǎo)致力量和功能的更快恢復(fù)。”

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，用這種藥物治療可以恢復(fù)衰老過(guò)程中失去的神經(jīng)肌肉連接，并增加老年實(shí)驗(yàn)室小鼠的肌肉力量和功能。研究人員還在患有幾種神經(jīng)肌肉疾病的人的肌纖維中發(fā)現(xiàn)了離散的15-PGDH團(tuán)塊，這表明gerozyme可能在導(dǎo)致這些人類(lèi)疾病中起作用。

Blau和她的同事計(jì)劃在分子水平上研究阻斷15-PGDH活性是如何刺激神經(jīng)生長(zhǎng)的。Blau還聯(lián)合創(chuàng)立了一家名為Epirium Bio的公司，開(kāi)發(fā)用于人類(lèi)的類(lèi)似藥物。雖然她的實(shí)驗(yàn)室仍在進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但該公司希望在明年左右啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。

“我們下一步將研究阻斷脊髓性肌萎縮癥患者的15-PGDH功能，結(jié)合基因治療或其他治療方法，是否能增加失去的肌肉力量。”“我們也在研究漸凍癥，看看這樣的東西是否能幫助這些病人。我們能夠同時(shí)影響肌肉功能和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的生長(zhǎng)，這真是令人興奮。”

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