DYRK1A模型小鼠揭示錯(cuò)誤抑制回路導(dǎo)致社會(huì)問題

一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，缺乏自閉癥相關(guān)基因DYRK1A拷貝的小鼠具有社交困難和海馬體抑制信號(hào)缺陷的特征。研究還表明，激活大腦這一區(qū)域的抑制性神經(jīng)元可以提高動(dòng)物的社交技能。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了與DRYK1A基因突變相關(guān)的一些困難的神經(jīng)回路，這些困難與智力殘疾、比平均水平小的頭、癲癇和自閉癥有關(guān)。

波士頓麻省總醫(yī)院再生醫(yī)學(xué)中心精神病學(xué)副教授、首席研究員Amar Sahay說，先前的研究表明，DYRK1A的突變會(huì)影響社會(huì)認(rèn)知，但其潛在的回路機(jī)制尚不清楚。

Sahay的研究結(jié)果表明，針對(duì)DYRK1A基因下游的分子和電路可以逆轉(zhuǎn)與DYRK1A相關(guān)的社會(huì)困難，甚至在成年期也是如此。Sahay說:“我認(rèn)為我們永遠(yuǎn)無法恢復(fù)典型發(fā)展的弧線。因此，確定在晚年進(jìn)行干預(yù)的機(jī)會(huì)，為新的治療干預(yù)提供了巨大的希望。”

康奈爾大學(xué)(Cornell University)神經(jīng)生物學(xué)和行為學(xué)助理教授Azahara Oliva說，這項(xiàng)研究的優(yōu)點(diǎn)是從不同的角度解決社會(huì)認(rèn)同問題。Oliva沒有參與這項(xiàng)研究。她說，研究人員“不僅縮小了在大腦中尋找的范圍，而且還縮小了尋找的對(duì)象——他們甚至建議如何在病理狀態(tài)下恢復(fù)[社會(huì)認(rèn)知]。”

Sahay和他的同事在2018年和2022年報(bào)告說，學(xué)習(xí)過程改變了海馬體的三個(gè)相鄰部分——CA2、CA3和齒狀回的抑制回路。作為對(duì)經(jīng)驗(yàn)的反應(yīng)，齒狀回中的顆粒細(xì)胞增加了與小蛋白神經(jīng)元(一種抑制性神經(jīng)元)的突觸數(shù)量。反過來，這些神經(jīng)元增加了它們與下游興奮性神經(jīng)元CA2和CA3的抑制性接觸。

“結(jié)果是，在對(duì)經(jīng)驗(yàn)的反應(yīng)中，CA2和CA3細(xì)胞的前饋抑制有所增加，”Sahay說。他說，這種抑制對(duì)于神經(jīng)元群體或“整體”的同時(shí)放電以及與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的大腦振蕩的產(chǎn)生至關(guān)重要。

根據(jù)這項(xiàng)新研究，當(dāng)小鼠暴露于不熟悉的小鼠時(shí)，CA2和CA3中的興奮性神經(jīng)元也會(huì)發(fā)生“前饋”抑制。在科學(xué)家僅在成年小鼠的顆粒細(xì)胞中刪除DYRK1A后，這種抑制作用減弱。與對(duì)照組不同的是，這些鼠不喜歡在空杯子上與新鼠互動(dòng)，這表明它們?cè)谏鐣?huì)認(rèn)知的早期階段存在困難——通常被稱為社交能力。全身缺乏DYRK1A拷貝的小鼠也出現(xiàn)了類似的電路改變和社交困難。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)暗示了一種叫做ABLIM3的蛋白質(zhì)，它只在顆粒細(xì)胞的軸突中表達(dá)。ABLIM3水平對(duì)經(jīng)驗(yàn)的反應(yīng)通常會(huì)降低，從而實(shí)現(xiàn)前饋抑制，但在DYRK1A小鼠中卻沒有這樣做。

抑制DYRK1A小鼠顆粒細(xì)胞中的ABLIM3可恢復(fù)前饋抑制，緩解動(dòng)物的社會(huì)識(shí)別困難。

DYRK1A可能“下調(diào)或使ABLIM3失活，這導(dǎo)致前饋抑制的增加，”Sahay說。

研究人員發(fā)現(xiàn)，激活DYRK1A小鼠體內(nèi)的小白蛋白神經(jīng)元也能提高動(dòng)物的社會(huì)識(shí)別能力。研究結(jié)果發(fā)表在10月4日的《Neuron》雜志上。

這一發(fā)現(xiàn)支持了一種假設(shè)，即大腦中抑制性和興奮性信號(hào)之間的不平衡可能是某些自閉癥特征的基礎(chǔ)。“長(zhǎng)期以來，人們一直在思考自閉癥的興奮/抑制平衡問題，”加州大學(xué)舊金山分校精神病學(xué)和行為科學(xué)副教授Vikaas Sohal說，他沒有參與這項(xiàng)研究。“這里的新發(fā)現(xiàn)是看到興奮性細(xì)胞類型(DRYK1A的缺失)最終如何影響下游一兩個(gè)突觸的抑制。”

Sohal說，表明社交困難可以在成年后逆轉(zhuǎn)是很重要的，通過靶向ABLIM3或小白蛋白神經(jīng)元來做到這一點(diǎn)，表明研究人員應(yīng)該更詳細(xì)地研究DYRK1A在下游分子和神經(jīng)元回路功能中缺失的后果。

耶魯大學(xué)神經(jīng)科學(xué)副教授Jessica Cardin說，在DYRK1A的下游分子中，ABLIM3脫穎而出，這項(xiàng)研究提出了關(guān)于它在海馬顆粒細(xì)胞中的作用的有趣問題。ABLIM3結(jié)合肌動(dòng)蛋白——一種必需的細(xì)胞骨架蛋白，而神經(jīng)元細(xì)胞骨架的改變與自閉癥有關(guān)。卡丹說，這些發(fā)現(xiàn)“表明存在一些與前饋抑制有關(guān)的結(jié)構(gòu)重組的潛力。盡管這項(xiàng)研究為潛在的治療目標(biāo)提供了一個(gè)窗口，但在進(jìn)入臨床之前，研究人員應(yīng)該調(diào)查DYRK1A突變是否在大腦的不同區(qū)域有類似的影響。“可能還有其他謎團(tuán)有待進(jìn)一步研究。”

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