新研究，利用堿基編輯和化學蛋白質組學發現新的癌癥藥物靶點

尋找阻止癌細胞生長的新方法就像大海撈針。腫瘤細胞依靠數千種蛋白質發揮作用，但只有少數蛋白質可以被藥物精確靶向，從而安全有效地治療癌癥。現在，斯克里普斯研究所和哈佛大學和麻省理工學院的布羅德研究所的一個研究小組率先采用了一種新方法來研究最有可能影響多種癌癥的新藥靶點。

這項研究發表在2023年10月2日的《Nature Chemical Biology》雜志上，使用精確的基因編輯方法改變了13000多個可能的藥物靶點，并觀察哪些編輯影響了細胞生長。將這些數據與化學蛋白質組學信息相結合，指出了數百種可能的藥物靶點，其中許多是過去從未研究過的。

“這種方法整合了兩種創新方法，共同形成了提名新的癌癥治療方法的目標和藥物發現策略，”通訊作者 Benjamin Cravatt博士說。“它提供了關于數千種不同蛋白質位點中哪些最有可能影響癌細胞生長的臨床前信息。”

在過去的十年里，研究化學家和制藥公司對一類通過與半胱氨酸**結合而起作用的藥物感到興奮。半胱氨酸是構成人類所有蛋白質的20種氨基酸中的一種，它們以各種不同的組合形式存在。半胱氨酸獨特的反應化學性質使它們成為簡單而理想的藥物靶點，但由于人類蛋白質中散布著成千上萬的半胱氨酸，縮小藥物靶點的范圍是極其困難的。即使在幾千種已被確定為對癌細胞生長至關重要的蛋白質中，仍有超過13000種半胱氨酸。

“我們需要一種方法來將名單縮小到對癌癥相關蛋白質有重要功能影響的半胱氨酸，”斯克里普斯研究所的博士后研究助理、這篇新論文的**作者Haoxin Li說。

作為一名研究生，Li在布羅德研究所工作，在Stuart Schreiber的指導下，利用人類基因變異為藥物發現提供信息。受到這種方法的啟發，Li想知道如何將精確的基因組工程技術和尖端的化學蛋白質組學工具結合起來，找到下一代的癌癥治療方法。當Li加入Cravatt在斯克里普斯研究所的實驗室時，他與布羅德研究所的核心成員David Liu展開了合作，David Liu的實驗室率先開發了堿基編輯(一種精確改變DNA堿基的方法)。然后，Li使用堿基編輯技術在癌細胞中產生靶向氨基酸變化。通過引入各種針對半胱氨酸的突變，他假設他可以更多地了解哪些半胱氨酸與癌細胞最相關。

在這篇新篇論文中，Li、Cravatt和同事們編輯了1750多個先前與癌細胞存活有關的基因上的13800個位點。在每種情況下，編輯的目標都是相應蛋白質上的半胱氨酸。然后，他們測試了攜帶這種突變的癌細胞的生長情況。此外，他們將他們的發現與這些半胱氨酸的“可藥物性”的新數據結合起來。他們最終發現，大約160種可用于藥物的半胱氨酸經過編輯后，會影響癌細胞的生長——這表明，與這些半胱氨酸結合的藥物有可能治療癌癥。

影響**的基因編輯是對癌癥依賴蛋白TOE1的改變。雖然已知TOE1在修剪細胞RNA分子末端方面起著重要作用，但尚未將其作為癌癥藥物靶點進行研究。然而，研究小組表明，可以利用小分子來靶向癌細胞的“阿喀琉斯之踵”。

“我們已經發現了靶向TOE1的化合物，并表明它們可以通過一種很可能影響癌細胞生長的迷人機制阻止其正常活性，”Li說。

需要更多的研究來證明靶向TOE1的藥物是否對人類患者有用，但是最初的結果表明，編輯半胱氨酸的方法在預測哪些半胱氨酸可以作為藥物靶點方面是有效的。

研究人員現在計劃繼續研究他們在實驗中發現的其他新目標。他們還說，下一代化學遺傳方法目前正在開發中，用于研究癌癥以外疾病的可藥物半胱氨酸。

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