新研究，重組線粒體增強抗腫瘤免疫反應

利用人體自身免疫系統對抗癌癥的免疫療法是一種有效的治療選擇，但許多患者對此沒有反應。癌癥研究人員正在尋找新的方法來優化免疫療法，使其對更多的人更有效。以前人們認為癌細胞只需要氧氣和糖來促進線粒體代謝，但這個觀點在最近被科學家們推翻，他們發現線粒體在腫瘤生長中確實發揮著多種重要作用。

NOMIS免疫學和微生物發病中心工作的Kaech博士和Gerald Shadel博士合作，以更好地了解線粒體如何影響腫瘤生長以及免疫系統識別和應對癌癥的方式。

Kaech說：“我們想更好地了解腫瘤是如何獲得代謝狀態的，這種代謝狀態使它們具有生長優勢，同時也有能力逃避免疫系統，我稱之為‘雙重打擊’。我們找到了一種方法，使腫瘤更容易被免疫系統識別，并可能對免疫療法產生更大的反應。”

研究人員在《Science》雜志上發表了論文。在他們的論文中，研究小組總結道：“這種重新布線的方法可能代表了將冷腫瘤轉化為熱腫瘤并提高抗腫瘤反應和免疫治療效果的雙重打擊。”

在他們的研究中，研究人員改變了電子傳遞鏈中的一個關鍵步驟，即電子通過線粒體的過程，最終導致磷酸腺苷(ATP)的產生，ATP是細胞中主要的能量提供分子。

電子在線粒體內流動以啟動ATP產生主要有兩條途徑。這兩條路線的“看門人”被稱為復合體I (CI)和復合體II (CII)。正如研究小組在他們的論文中所解釋的那樣，“盡管腫瘤的生長需要線粒體電子傳遞鏈(ETC)，但復合體I (CI)和復合體II (CII)的相對貢獻仍然不清楚，它們是啟動電子流的守門人。”

為了研究CI和CII對腫瘤生長和抗腫瘤反應的貢獻，研究小組在小鼠黑色素瘤細胞中敲除CI或CII，然后將其植入實驗小鼠。

他們觀察到，CII而非CI被敲除的腫瘤生長更慢。研究小組指出：“出乎意料的是，CI和CII基因敲除對腫瘤生長有明顯不同的影響。與對照組和CI敲除腫瘤相比，CII敲除腫瘤的生長速度明顯較慢。”值得注意的是，相對于對照和CI敲除腫瘤，CII敲除腫瘤也表現出免疫細胞浸潤增加，尤其是CD8+免疫細胞浸潤。

進一步的研究表明，敲除CII，從而迫使電子主要通過ETC途徑之一，導致代謝物琥珀酸鹽的過量產生。琥珀酸鹽的積累導致了細胞核中免疫基因的表達，并增加了腫瘤細胞表面一種叫做MHC的蛋白質的水平。他們寫道：“我們發現，在體內，與CI敲除和對照腫瘤細胞相比，CII敲除腫瘤細胞中MHC-I的表達明顯更高。”反過來，升高的MHC水平使腫瘤細胞更容易被識別和消滅癌細胞的專門殺傷性T免疫細胞所發現。

雖然研究小組知道腫瘤細胞的代謝狀態決定了它們增強的生長特性，但這一新發現表明，對線粒體電子傳遞的相對簡單的操作可以將逃避免疫檢測的腫瘤轉化為現在對免疫系統攻擊高度敏感的腫瘤。

Shadel說：“我的實驗室和其他人最近的研究活動揭示了線粒體如何調節免疫系統和炎癥，這項研究突出了這個故事中令人興奮的新篇章。我們得出結論，CII的缺失，而不是CI的缺失，通過增加抗原呈遞，導致了強烈的抗腫瘤T細胞反應。”

綜上所述，通過抑制CII增加細胞內腫瘤琥珀酸鹽和MHC-1，可以增強腫瘤細胞的免疫原性和腫瘤反應性CD8+ T細胞的活化和浸潤，從而抑制腫瘤生長。“我們的研究結果表明，ETC的離散重新連接可以適度降低CII活性或增加腫瘤中的琥珀酸鹽，不僅可以通過增加MHC-I來改善T細胞的接合，還可以增強保護性T細胞克隆的選擇性擴增，這表明腫瘤MHC-I水平決定了腫瘤抗原的耐受性和免疫原設定值。”

“我們驚訝地發現，線粒體活動決定了腫瘤被免疫系統識別的易感程度，”Shadel實驗室的高級研究員、共同**作者Kailash Chandra Mangalhara博士評論道。我們認為我們發現了一種新的機制，通過這種機制，抗原在腫瘤細胞中的遞呈受到調節。這些發現改變了我們現在對未來治療策略的看法。”

研究人員計劃探索利用新發現的機制來對抗癌癥而不損害線粒體的方法。線粒體會對正常細胞產生不利影響。他們將繼續研究線粒體代謝在癌癥、免疫反應和免疫治療中的作用。

本網站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉載內容不代表本站立場。不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系，我們將立即進行刪除處理。