新發現：破壞T細胞的核心代謝過程會提高它們的治療效果

在現有的免疫療法中，使用CAR-T細胞被證明對某些血癌非常有效，但僅對一半的患者有效。造成這種情況的一個主要原因是這些免疫細胞過早功能失調，這些免疫細胞在體外被人工修飾過。來自日內瓦大學(UNIGE)、洛桑大學(UNIL)、日內瓦大學醫院(HUG)和沃大學醫院(CHUV)的一個研究小組發現了如何延長CAR-T細胞的功能。通過抑制一種非常特殊的代謝機制，研究小組成功地創造了具有增強免疫記憶的CAR-T細胞，能夠更長時間地對抗腫瘤細胞。這些都是非常有希望的結果.

在探索殺傷T細胞如何產生增殖所需原材料的過程中，路德維希癌癥研究中心的研究人員發現了免疫細胞代謝、基因表達調節、持久性和功能功效之間意想不到的聯系，他們指出可以利用現有藥物來改善癌癥免疫治療。

CD8+ T細胞參與了特殊代謝途徑

由Ludwig Lausanne的Ping-Chih Ho，與洛桑大學的Mathias Wenes和Pedro Romero領導的科學團隊，探索了在腫瘤的低氧環境中增殖的T細胞是如何產生檸檬酸鹽的，檸檬酸鹽是制造膜所必需的分子，而制造新細胞需要大量的檸檬酸鹽。

問題是殺手(CD8+) T細胞——摧毀生病和被感染的細胞，是否使用了一種增殖癌細胞的技巧，即在類似的缺氧條件下，增殖癌細胞為了確保關鍵分子的穩定供應，它們通過一系列化學反應(包括還原性羧化)將氨基酸谷氨酰胺轉移，以產生檸檬酸鹽。

Ho說：“我們在這項研究中發現，CD8+ T細胞確實參與了這種代謝途徑，而一種被廣泛描述的代謝酶（即異檸檬酸脫氫酶）在這一過程中發揮著核心作用。但真正讓我們感到驚訝的是，從基因或藥理學上破壞這種酶并沒有像我們預期的那樣阻礙CD8+ T細胞的增殖或功能，這可能對癌癥免疫治療具有重要意義。相反，它導致它們的后代轉化為記憶T細胞，這些T細胞比它們的前輩更有活力，壽命更長。”

研究人員在最新一期的《自然》雜志上進一步報道，在抑制異檸檬酸脫氫酶（IDH2）的藥物存在下生長的小鼠和人類嵌合抗原受體（CAR）T細胞都具有記憶T細胞的所有關鍵特性。

對破壞IDH2活性如何影響T細胞的分析揭示了T細胞中代謝物的改變與其基因表達的表觀遺傳調控之間的聯系，其中DNA的化學標記及其蛋白質包裝動態改變染色體結構以確定基因的可用性。

“我們的研究表明，當IDH2被藥物抑制時，細胞會采用替代的代謝途徑來補償，這自然改變了細胞中產生的代謝物的類型和數量，受這些變化影響的一些代謝物涉及調節表觀遺傳酶。這就是驅動CD8+ T細胞轉化為記憶細胞的原因。”

具體來說，IDH2抑制會影響被稱為TCA循環的核心代謝過程，迫使T細胞激活代償代謝途徑。這改變了細胞中代謝物的特征，提高了抑制表觀遺傳酶KDM5的分子水平，從而改變了染色體上關鍵表觀遺傳“標記”的沉積。結果，染色體以某種方式打開，使細胞的基因表達機制能夠接觸到定義記憶T細胞的基因，從而觸發它們的轉化。在缺乏IDH2抑制的情況下，這些基因被包裹起來，增強了最終耗盡的CD8+ T細胞。

癌細胞和免疫細胞的共同機制

在缺氧的情況下，癌細胞依靠一種非常特殊的生存機制：它們通過一種被稱為“還原性羧化”的化學反應，代謝谷氨酰胺作為一種替代的能量來源。“免疫細胞和癌細胞具有相當相似的新陳代謝，這使它們能夠非常迅速地增殖。我們確實在這里發現T細胞也使用這種機制，”該研究的**作者Alison Jaccard解釋說。

為了研究還原性羧化的作用，科學家們在白血病和多發性骨髓瘤(兩種血癌)的小鼠模型中抑制了CAR-T細胞中的這一機制。Mathias Wenes總結道:“我們改良的CAR-T細胞正常繁殖，并沒有失去攻擊能力，這表明還原羧基化對它們來說不是必需的。”

他們還證明，這些CAR-T細胞——被設計成針對癌細胞上的特定標記物，在黑色素瘤、白血病和多發性骨髓瘤的小鼠模型中顯示出增強的抗腫瘤活性。

“當CD8+ T細胞準備接受過繼細胞轉移治療時，它們往往會相對衰竭，這意味著它們增殖的能力有限，激活后很快就會死亡，這導致它們的植入效率低下和癌癥復發。但記憶T細胞會持續存在，并且在被它們的目標激活時可以一次又一次地增殖，這使它們成為CAR-T和其他過繼細胞療法的更好工具。”Jaccard說。

代謝和基因表達之間的相互作用

我們每個細胞中包含的DNA展開后，大約有兩米長。為了適應微小的細胞核，它被濃縮在一種叫做組蛋白的蛋白質周圍。為了使基因轉錄發生，特定的DNA區域需要通過修飾組蛋白來展開。當T細胞被激活時，組蛋白修飾發生，一方面濃縮DNA并阻止確保壽命的基因轉錄，另一方面打開并允許驅動其炎癥和殺傷功能的基因轉錄。還原性羧化直接作用于代謝物的產生，這些代謝物是修飾組蛋白的小化學元素，影響DNA包裝并阻止長壽基因的可及性。它的抑制作用維持了這些基因的打開，并促進它們轉化為長期記憶的CAR-T。

這些發現表明，還原羧化對于CD8+ T細胞的增殖并不需要，因為它似乎對于快速生長的癌細胞是必需的。相反，代謝過程開啟了基因表達程序，將免疫細胞鎖定在一種終端效應狀態——在這種狀態下，它們保留了功能，但它們的壽命和增殖能力被削弱了。

Ho說，他的團隊現在計劃研究如何**地破壞還原性羧化，為CAR-T和其他過繼性T細胞療法準備更好的細胞，并將藥物抑制與基因編輯策略進行比較。他和他的同事們還將探索癌細胞是否適應劫持T細胞的代謝和表觀遺傳調節，將它們推向不那么持久的終端效應狀態。

這項研究得到了路德維希癌癥研究和ISREC基金會、PHRT、法大學日內瓦癌癥控制中心、Henri Dr dubois - ferriDinu Lipatti基金會、Innosuisse、羅氏、瑞士國家科學基金會、Oncosuisse、歐洲研究理事會、歐洲分子生物學組織(EMBO)、癌癥研究所、黑色素瘤研究聯盟、歐洲免疫學會聯合會、瑞士癌癥研究和艾瑪·馬斯尚基金會。  

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