研究發(fā)現，神經元突觸的功能障礙會導致多巴胺的缺乏

帕金森病（PD）是第二大常見的中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，僅次于阿爾茨海默病。它的特征是靜止性震顫、僵硬和運動遲緩。這些運動癥狀的出現是由于中腦多巴胺能神經元的逐漸喪失。

多巴胺能神經元的退化被普遍認為是導致帕金森病的**個事件。然而，新研究表明，神經元突觸的功能障礙會導致多巴胺的缺乏，并發(fā)生在神經細胞退化之前。這項研究結果于9月15日發(fā)表在《Neuron》雜志上，為帕金森病的治療開辟了一條新途徑。

通訊作者、美國西北大學范伯格醫(yī)學院的神經學系主任Dimitri Krainc博士表示：“我們發(fā)現，多巴胺能突觸在神經元死亡之前就會出現功能失調。基于這些發(fā)現，我們假設，在神經元退化之前以功能失調的突觸為靶點也許是一種更好的治療策略。”

這項研究深入探究了來源于患者的中腦神經元，這一點至關重要，因為小鼠和人類的多巴胺能神經元具有不同的生理機能，在小鼠神經元上獲得的結果不能轉化到人類。Krainc近日在《Science》雜志上發(fā)文，也強調了這一點。

西北大學的科學家發(fā)現，在各種遺傳形式的帕金森病中，多巴胺能突觸的功能都不正常。這項工作以及Krainc實驗室近期的其他研究填補了該領域的一個主要空白：與帕金森病相關的不同基因如何導致人類多巴胺能神經元退化。

神經元回收工廠

你可以想象一下，有兩名工人在神經元回收工廠里工作。它們的工作是回收老化或過勞的線粒體，也就是細胞的能量生產者。如果功能失調的線粒體留在細胞內，它們會導致細胞功能障礙。回收或清除這些老舊線粒體的過程被稱為線粒體自噬（mitophagy）。

在這個回收過程中，辛勤工作的兩名工人分別是Parkin和PINK1基因。在正常情況下，PINK1會激活Parkin，將老舊線粒體轉移到回收或處理的通道上。

之前的一些研究發(fā)現，PINK1或Parkin基因的兩個拷貝都發(fā)生突變的人會患上帕金森病，因為線粒體自噬無法起作用。

從兩姐妹身上獲得啟發(fā)

研究人員發(fā)現，有一對姐妹都攜帶PINK1基因的功能缺失突變，這使得她們患帕金森病的風險很高，但其中一個女孩在16歲時患上帕金森病，而另一個直到48歲才被診斷出來。

為什么她們兩人的患病時間有如此大的差異？Krainc及其研究團隊發(fā)現，16歲時被診斷出患有帕金森病的女孩也存在Parkin的部分缺失，但Parkin本身不應該導致帕金森病。

“Parkin完全缺失才會導致帕金森病。那么，為什么存在Parkin部分缺失的女孩在30多年前就患上了帕金森病呢？”Krainc問道。

結果，科學家們意識到Parkin還有另一項以前不為人知的重要工作。這個基因在突觸末端的另一條途徑中發(fā)揮作用，控制多巴胺的釋放，這與它的回收工作無關。帶有突變Parkin的帕金森病患者的神經元表現出突觸小泡循環(huán)缺陷，導致毒性氧化多巴胺的積累。自此，他們發(fā)現了Parkin的新功能，這有望防止多巴胺能神經元的退化。

“我們發(fā)現了一種新的機制來激活患者神經元中的Parkin，”Krainc談道。“現在，我們需要開發(fā)藥物來刺激這一途徑，糾正突觸功能障礙，并有望防止帕金森病的神經元退化。”

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