新研究！UVB輻照通過垂體-肺軸促進α‐MSH釋放從而抑制ILC2s的功能

9月12日，國際學術期刊Nature Communications在線發表了中國科學院分子細胞科學**創新中心孫兵研究組與上海交通大學附屬瑞金醫院、上海市氣象局氣象與健康重點實驗室的最新合作研究成果“Solar ultraviolet B radiation promotes α-MSH secretion to attenuate the function of ILC2s via the pituitary–lung axis”。文章重點描述了紫外線B(UVB)通過輻射，作用于垂體，刺激α-促黑素(α-MSH)的分泌從而抑制肺部ILC2細胞功能，發揮限制肺部哮喘和炎癥的治療作用。哮喘已經成為一種具有較強異質性的慢性肺部炎癥性疾病，在全球范圍內嚴重影響著約3億人的生活并造成巨大的社會經濟壓力。哮喘長期以來被認為是一種II型免疫疾病，其典型特征是高免疫球蛋白E(IgE)水平和Th2細胞參與了致病過程。新出現的證據表明，II型先天性淋巴細胞(ILC2s)可以分泌IL-5、IL-13、AREG、和IL-4等重要的II型細胞因子，它們在哮喘疾病的致病過程中亦發揮關鍵作用。在多種蛋白酶過敏原、真菌和病毒的刺激下，肺上皮細胞可以分泌警報素，比如IL-33、IL-25和胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)，它們可以激活ILC2 細胞，并誘導大量IL-5和IL-13的產生。ILC2細胞被活化后可以誘導II 型免疫反應，驅動嗜酸性粒細胞浸潤、氣道高反應性(AHR)和粘液產生，進而引起肺部病理性損傷。除上述警報素之外，ILC2在肺組織微環境中對多種刺激物高度敏感，如細胞因子、脂質介質、神經遞質、激素和營養素。中樞神經系統(CNS)介導的循環介質(例如內源性阿片類藥物和多種其他激素)的釋放也會影響先天性和適應性免疫細胞的功能。

研究表明，內分泌系統下丘腦-垂體(HP)，在免疫應激狀態下，可以產生催乳素(PRL)、促腎上腺皮質激素(ACTH)和促甲狀腺激素(TSH)等激素來調節外周的免疫反應。此外，一些環境因素，如紫外線輻射，可以激活 HP軸，從而釋放神經內分泌激素。這表明環境壓力和神經內分泌系統可能會協同調節免疫反應。盡管相關研究在ILC2的調控方面已經取得了一些進展，但針對氣道炎癥中環境驅動的神經內分泌系統調節ILC2細胞的活化和II型炎癥反應的詳細機制有待進一步明確。

在這項研究中，研究人員發現了在過敏性哮喘等肺部炎癥的背景下，α-MSH調控肺部ILC2細胞功能的新機制，并提出了陽光輔助哮喘治療的可能性。研究人員通過與臨床醫生合作，收集了上海地區七家醫院(瑞金醫院、華山醫院、東方醫院、上海五院、普陀中心醫院、普陀人民醫院和同濟醫院)2015-2019年間17,818人次的哮喘急診就診(非計劃就診)記錄，并與上海市氣象局合作，收集對應時間內上海的每日UVB強度數據。研究發現哮喘急性發作頻率受太陽UVB輻射及其季節性波動的顯著影響，導致夏季哮喘急診就診率較低。通過分析來自美國疾病控制和預防中心(CDC) 和氣候預測中心網站的公共數據，可以獲得類似的結果。而鑒于ILC2s在哮喘發病機制中的重要性，研究人員在小鼠模型中發現UVB可以減弱木瓜蛋白酶誘導的ILC2s細胞所介導的肺部炎癥。對ILC2s細胞的相關表面受體進行檢測后發現，ILC2s特異性高表達α-MSH的受體MC5R。這提示α-MSH對ILC2細胞有潛在的作用。作為UVB輻射驅動的重要產物，α-MSH在眼部輻照UVB后產生增多，同時垂體中阿黑皮素原Pomc和剪切酶Pcsk2的表達上升，從而促進α-MSH的產生。循環系統中的α-MSH通過ILC2s表面表達的MC5R抑制ILC2s反應從而減輕肺部炎癥。

機制方面，研究人員觀察到α-MSH-MC5R軸導致IL-7/IL-33下游的IL-7R-JAK/STAT磷酸化與NF-κB磷酸化信號的下調。α-MSH作為一類內源性的神經內分泌激素，可以有效地抑制真菌、屋塵螨、卵清蛋白等過敏原誘導的肺部炎癥，驗證了α-MSH的潛在臨床應用價值。在臨床方面，研究人員通過收集哮喘患者的外周血發現，血漿中α-MSH與PBMC中ILC2的數量及IL-33激活ILC2s產生II型細胞因子的能力呈負相關。這一表征與在小鼠肺部炎癥模型中所獲得的結果一致，即在ILC2細胞被激活后，α-MSH的治療依舊能抑制肺部炎癥的發展，這說明α-MSH對于過敏性哮喘的治療與干預都具有較好的應用前景。這些觀察結果表明，UVB輻射所驅動的神經內分泌激素α-MSH是一種新型的肺ILC2s功能的調節劑。

這一研究工作不僅闡明了“曬太陽有益于哮喘的治療”的新機制，并為肺部炎癥治療提供了新的思路。

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