研究發(fā)現(xiàn)與EB病毒相關(guān)的人類胃癌的潛在治療靶點

EB病毒（EBV）與10%的人類胃癌發(fā)生相關(guān)，這些胃癌常常以CpG島甲基化表型為特征。近日，一篇發(fā)表在國際雜志mBio上題為“Decitabine disrupts EBV genomic epiallele DNA methylation patterns around CTCF binding sites to increase chromatin accessibility and lytic transcription in gastric cancer”的研究報告中，來自Wistar研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種與EB病毒相關(guān)的人類胃癌的潛在靶點。

文章中，研究人員調(diào)查了與EB病毒相關(guān)的胃癌（即EBVaGC）的表觀遺傳學(xué)特征，在評估EBVaGC的表觀遺傳學(xué)特性時（與基因組相關(guān)的一系列生物性信號，能確定給定基因是否會發(fā)生表達(dá)），研究人員識別出了一種能作為未來開發(fā)新型療法的特殊靶點；研究人員表示，一種名為地西他濱（decitabine）的表觀遺傳活性化合物能通過表觀遺傳修飾癌癥的DNA來干擾EBVaGC的基因組，這一研究發(fā)現(xiàn)或有望幫助開發(fā)治療EBVaGC的新方法。

研究者Tempera說道，我們所發(fā)現(xiàn)的從本質(zhì)上來講是這類癌癥的一種自毀按鈕，而且文章中我們找到了如何按下這個自毀按鈕。通常情況下，能重新激活并開始?xì)缂?xì)胞的潛伏病毒或許是一件壞事，但通過使用表觀遺傳學(xué)信號在這些癌細(xì)胞中重新開啟病毒溶解過程，我們或許就能有效促使病毒殺滅其首先要殺滅的癌細(xì)胞。在EBVaGC中，癌細(xì)胞的DNA甲基化程度過高，即DNA中含有大量攜帶有5-甲基基團(tuán)的胞嘧啶（相對于正常未發(fā)生甲基化的胞嘧啶而言）。作為基因表達(dá)的抑制劑，DNA的甲基化常常會促使EBV保持潛伏狀態(tài)，這種甲基化模式在調(diào)節(jié)癌細(xì)胞內(nèi)EBV潛伏-溶解循環(huán)過程中發(fā)揮著重要作用。

DNA甲基化作為一種表觀遺傳因子，通常發(fā)揮著基因沉默機(jī)制的作用，尤其是在基因組的特定區(qū)域中，甲基化的基因仍然會處于基因組中（甲基化并不會剔除遺傳信息），但甲基化卻會阻止基因所編碼的蛋白質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。為了破壞這種表觀遺傳學(xué)特征，研究人員轉(zhuǎn)而使用地西他濱（一種能降低DNA甲基化水平的化合物），他們利用地西他濱處理了來自EBVaGC腫瘤的兩類細(xì)胞系，接受該療法的細(xì)胞系相比對照組而言，其整個基因組中的DNA甲基化程度會大幅下降。在觀察地西他濱療法對EBVaGC所產(chǎn)生的影響效應(yīng)時，研究人員發(fā)現(xiàn)癌癥的表觀遺傳特征會受到破壞，而利用地西他濱治療的EBVaGC中的EBV基因組會導(dǎo)致EBVaGC的表觀遺傳組出現(xiàn)大范圍、大部分均勻的低水平甲基化（少數(shù)區(qū)域除外）。

研究者發(fā)現(xiàn)，地西他濱療法的低甲基化效應(yīng)會重新激活癌細(xì)胞中潛在的EBV溶解周期，由于溶解過程對于細(xì)胞是致命的，因此與EBV相關(guān)的胃癌中重新對溶解過程進(jìn)行表觀遺傳化激活或許就會為治療EBVaGC的特定亞群提供一種潛在的療法。研究者Tempera說道，目前我們知道，我們能利用EB病毒的表觀遺傳組來抵御受其影響的胃癌，這或許就是一種令人興奮的癌癥治療方法，而我們也研究了表觀遺傳模式與疾病生命周期之間的相互作用。

綜上，本文研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了5mC在維持EBV基因組染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和潛伏性方面的重要性，此外，5mC表觀等位基因（epialleles）的存在表明，EBV+胃癌中擁有轉(zhuǎn)錄水平不同的EBV游離基因，其或許在維持潛伏期和驅(qū)動腫瘤發(fā)生方面發(fā)揮著不同的功能性角色。

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