新發現！紅細胞microRNA基因與治療地中海貧血的潛在新療法之間的聯系

科學家路易斯·巴斯德(Louis Pasteur)說過:“機遇青睞有準備的頭腦。”這正是圣猶達實驗室中不同科學家的兩條截然不同的研究路徑意外地交織在一起時發生的事情，使一個長期存在的謎團得以解開。他們發現了一種高表達的紅細胞microRNA基因與治療地中海貧血(一種常見的遺傳性貧血)的潛在新療法之間意想不到的聯系。MicroRNAs是一種根據生理壓力微調蛋白質表達的機制，使其成為尋找治療機會的引人注目的地方。

St. Jude研究員Mitchell J. Weiss醫學博士和前Weiss博士實驗室研究助理、現在是賽諾菲的首席科學家Christophe Lechauve博士，他們試圖了解細胞蛋白質量控制系統如何減輕-地中海貧血的嚴重程度。他們認識到與另一個項目的潛在聯系，該項目專注于了解miR-144/451的功能，miR-144/451是一種在紅細胞發育過程中大量表達的microRNA基因。根據最近發表在《Blood》雜志上的一篇文章，隨著這兩個項目的進行，它們相互交織在一起，揭示了miR-144/451、代謝調節和β -地中海貧血之間以前未被重視的聯系。

“在我的實驗室里分別研究了-地中海貧血和miR/144/451超過15年之后，我們發現了這種意想不到的聯系，”該論文的共同通訊作者Weiss說。

地中海貧血是由于-珠蛋白基因突變導致紅細胞產生血紅蛋白-亞基的能力降低或消失，而血紅蛋白是將氧氣從肺部輸送到所有組織的關鍵分子。血紅蛋白由α和β球蛋白亞基組成。在未經治療的-地中海貧血患者中，多余的α -珠蛋白在紅細胞及其前體中積累，導致并發癥，如嚴重貧血、生長遲緩、疲勞和其他與有毒蛋白質積累和缺氧輸送到組織有關的疾病。

Weiss、Lechauve和他們的同事發現，一個表達兩種不同microRNA (miR-144和miR-451)的基因調節了兩種不同的代謝途徑，這些代謝途徑涉及清除有害的α -珠蛋白的積累;這一發現可能有助于未來治療-地中海貧血的發展。了解這種microRNA如何與-地中海貧血相互作用是15年研究的偶然產物。

“MiR-144/451是獨特的，因為它是迄今為止在紅細胞中表達最高的microRNA基因，”該研究的主要共同通訊作者lechave說，他領導了該研究中的許多實驗。“在健康小鼠中，miR-144/451基因的破壞會導致紅細胞的產生及其在循環中的壽命輕微受損。然而，我們驚訝地發現，miR-144/451的缺失在β -地中海貧血小鼠中具有相反的作用，它可以改善紅細胞生成和壽命。通過研究這種新的遺傳相互作用，我們對miR-144/451的功能和調節-地中海貧血蛋白質量控制的代謝途徑有了新的了解。”

MicroRNAs 144/451通過涉及mTORC1的多種代謝途徑阻斷α -珠蛋白的自噬。

研究小組在地中海貧血小鼠模型中研究了與α -珠蛋白降解相關的代謝途徑。他們發現，兩種主要的代謝蛋白mTORC1和AMPK負責決定第三種蛋白ULK1是否可以啟動游離α -珠蛋白的自噬。自噬是一個降解和循環不必要的或潛在有毒的細胞蛋白的過程，包括多余的α -球蛋白。科學家們之前的研究暗示了抑制mTORC1的潛力，它通常會阻止自噬，作為治療小鼠地中海貧血的一種方法，因為它會導致更多的α -珠蛋白循環。

在另一個項目中，Weiss實驗室的研究人員和前博士后、現揚州大學教授Duonan Yu發現，miR-451抑制mTORC1的負調節因子AMPK。

“我們推斷，miR144-451的缺失可能因此通過刺激AMPK來激活mTORC1，從而導致游離α -珠蛋白的自噬增強，”Lechauve說。考慮到這一點，研究人員破壞了-地中海貧血小鼠的miR-144/451基因。當他們敲除microRNA時，他們幾乎無法相信它的影響。

“在-地中海貧血小鼠中缺乏這種microRNA基因導致無毒α -珠蛋白的積累減少了80-90%，”Lechauve說。“影響是巨大的。我們之前嘗試刺激游離α -珠蛋白的自噬，結果只減少了30-40%。除了有毒蛋白的積累大幅減少外，我們還發現，在我們的β -地中海貧血模型中，紅細胞的產生及其循環壽命得到了改善。”

當研究人員禁用microRNA基因時，他們還發現，由于鐵進口商TfR1的表達減少，細胞鐵攝取受到損害。紅細胞和它們的前體需要大量的鐵來產生血紅蛋白。細胞鐵的減少間接抑制了mTORC1的活性，從而降低了其抑制α -珠蛋白自噬的能力，從而減輕了β -地中海貧血癥狀。

Weiss分享道:“我們意外地發現TfR1水平隨著miR-144/451基因敲除而降低。然而，我們將其與自噬聯系起來，因為我們知道剝奪紅細胞鐵的其他方法正在被分析為治療-地中海貧血的方法，并且鐵會刺激mTORC1。”

因此，microRNA似乎調節了與mTORC1相互作用的兩種不同的代謝途徑，從而影響對α -珠蛋白自噬的控制，這表明藥物干預β -地中海貧血的多種途徑。

“AMPK和mTORC1是細胞中關鍵的代謝傳感器，”Weiss說。“我們的研究結果鞏固了-地中海貧血與AMPK和mTORC1感知的代謝變化調節之間的聯系，這可能適合治療干預。”

鑒于這項研究的結果，一些為其他疾病開發的藥物可能會通過增加α -珠蛋白的自噬來重新用于治療-地中海貧血。已批準的mTORC1抑制藥物已經存在，而激活AMPK或ULK1的藥物正在開發中。

雷帕霉素是一種眾所周知的mTORC1抑制劑，可改善-地中海貧血癥狀。然而，它可能有嚴重的副作用，高劑量可能危及生命。骨髓移植和基因療法可以治愈-地中海貧血，但這些療法風險大，費用昂貴。Weiss、Lechauve和他們的團隊正在尋找可以緩解-地中海貧血的替代方案，特別是在治療性治療的風險大于潛在益處的較輕形式的疾病中，或者在疾病最常見且治療性治療尚不可行的低收入和中等收入國家。

“我們發現的任何藥物都不會像基因治療那樣有效，”Lechauve承認，“但是-地中海貧血經常影響低收入和中等收入國家的個體，他們負擔不起這些治療費用。如果我們能開發出一種既負擔得起又容易獲得的藥物，它可能無法治愈這種疾病，但它可以顯著改善一些患者的健康狀況。”

該研究還暗示了其他蛋白質聚集性疾病的可能治療方法。

Weiss解釋說:“除了-地中海貧血，許多疾病，如帕金森氏癥、阿爾茨海默氏癥和亨廷頓氏癥，都有導致病理的蛋白質聚集。刺激自噬在我們的β -地中海貧血模型中具有治療作用，這可能對其他蛋白質聚集疾病也是如此。”

雖然目前的研究沒有直接解決這些其他疾病，但它提出了其他蛋白質聚集疾病的概念證明。長期以來，研究人員一直認為，許多這些疾病可能受益于積累的有毒蛋白質的自噬增加。然而，許多蛋白質聚集障礙影響神經元，這是一種很少更新的長壽命細胞類型，使其建模和治療具有挑戰性。相比之下，紅細胞的循環速度相對較快，因此有可能對刺激消除有毒的α -珠蛋白的療法迅速作出反應。

Weiss總結道:“我們的工作支持了一個普遍的原則，即對蛋白質質量控制機制的治療性操作可以有效地治療許多蛋白質聚集障礙。通過這種方式，加速-地中海貧血中α -珠蛋白降解的研究可能對其他疾病有益。”

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