研究者揭示了Sufu為靶點(diǎn)的治療藥物可能對(duì)膿毒癥的治療有很大幫助

敗血癥通常是由宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)引起的，與急性器官功能障礙和高死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。在膿毒癥中，免疫反應(yīng)被失調(diào)，無(wú)法恢復(fù)到穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致組織損傷，最終導(dǎo)致器官衰竭。盡管在膿毒癥期間涉及炎癥、組織損傷和異常愈合的多種途徑已被確認(rèn)，但對(duì)于開(kāi)發(fā)新的治療策略以防止感染和器官損傷的復(fù)發(fā)來(lái)說(shuō)，仍然沒(méi)有得到滿足。近日，來(lái)自西北師范大學(xué)的研究者們?cè)赥heranostics雜志上發(fā)表了題為“Sufu limits sepsis-induced lung inflammation via regulating phase separation of TRAF6”的文章，該研究揭示了Sufu通過(guò)調(diào)節(jié)TRAF6的時(shí)相分離抑制膿毒癥所致的肺部炎癥。

敗血癥是由身體對(duì)嚴(yán)重感染的反應(yīng)引起的一種潛在的危及生命的情況。盡管膿毒癥過(guò)程中涉及炎癥、組織損傷和異常愈合的多個(gè)途徑的識(shí)別，但對(duì)于預(yù)防感染和器官損傷的復(fù)發(fā)至關(guān)重要的新治療策略的開(kāi)發(fā)仍然沒(méi)有得到滿足。

研究者采用qRT-PCR、Western blotting和免疫熒光法檢測(cè)融合抑制因子(SuFU)在小鼠肺和腹腔巨噬細(xì)胞中的表達(dá)。Kaplan-Meier生存分析評(píng)價(jià)Sufu表達(dá)在預(yù)后中的意義。構(gòu)建了穩(wěn)定表達(dá)GFP-TRAF6的細(xì)胞株(GFP-TRAF6 Blue細(xì)胞)，以評(píng)價(jià)TRAF6的細(xì)胞周期。

研究者用免疫共沉淀法、免疫熒光法、Native-PAGE、FRAP和體外純化蛋白分析了TRAF6的相分離和蘇夫抑制TRAF6液滴聚集的作用。通過(guò)細(xì)胞功能測(cè)定、內(nèi)毒素誘導(dǎo)的膿毒癥休克模型和多菌敗血癥-CLP小鼠模型評(píng)價(jià)速?gòu)?fù)對(duì)膿毒癥所致肺部炎癥的影響。

研究者發(fā)現(xiàn)，在脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠肺和腹膜巨噬細(xì)胞急性炎癥反應(yīng)的早期，Sufu的表達(dá)減少。Sufu的缺失加重了LPS和CLP誘導(dǎo)的小鼠肺損傷和致死性，并增強(qiáng)了培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞內(nèi)毒素誘導(dǎo)的促炎基因表達(dá)。

此外，研究者還發(fā)現(xiàn)Sufu是Toll樣受體(TLR)引發(fā)的炎癥反應(yīng)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。研究者進(jìn)一步證明了Sufu與TRAF6直接相互作用，從而阻止了TRAF6的寡聚化和自素化。重要的是，TRAF6在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎癥過(guò)程中經(jīng)歷了相分離，這是隨后泛素化激活和NF-κB活性所必需的。Sufu抑制TRAF6的相分離液滴形成，阻止內(nèi)毒素刺激下NF-κB的激活。在敗血癥休克模型中，TRAF6的缺失挽救了髓系細(xì)胞特異性缺失Sufu的小鼠增強(qiáng)的炎癥表型。

綜上所述，研究者報(bào)道了在脂多糖信號(hào)傳遞后，TRAF6經(jīng)歷了相分離--這是一種以前未定義的現(xiàn)象。本研究進(jìn)一步證明，TRAF6的這種相分離是由Sufu調(diào)節(jié)的，這體現(xiàn)了一種新的天然免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。這些結(jié)果表明，Sufu在炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)中起著重要作用，可能成為新的膿毒癥相關(guān)疾病治療干預(yù)的靶點(diǎn)。

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