新研究發(fā)現(xiàn)可修復(fù)DNA為癌癥治療賦能

DNA可能會(huì)被毒素、輻射甚至正常的細(xì)胞分裂破壞，但人類細(xì)胞必須不斷修復(fù)DNA斷裂才能生存。在不能有效修復(fù)DNA的細(xì)胞中，可能會(huì)發(fā)生導(dǎo)致癌癥的變化(突變)。

大多數(shù)細(xì)胞依賴于一種稱為同源重組或HR的系統(tǒng)，該系統(tǒng)使用名為BRCA1和BRCA2的蛋白質(zhì)進(jìn)行精確的DNA修復(fù)。然而，那些天生攜帶有缺陷的BRCA基因的人往往會(huì)患上乳腺癌和卵巢癌，最近發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌和前列腺癌中也會(huì)出現(xiàn)BRCA突變和相關(guān)的HR問(wèn)題。

因此，識(shí)別“HR缺陷”癌癥患者已成為該領(lǐng)域的優(yōu)先事項(xiàng)，部分原因是這類癌細(xì)胞容易受到破壞其DNA的靶向治療的影響。為了找到HR缺乏的患者，標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試在癌細(xì)胞的DNA中尋找“疤痕”，當(dāng)使用草率的備用修復(fù)過(guò)程而不是HR來(lái)產(chǎn)生特定的突變模式時(shí)，就會(huì)發(fā)生這種情況。

雖然準(zhǔn)確的疤痕診斷可以提供更有針對(duì)性的治療，但研究人員一直對(duì)在HR缺陷癌癥中發(fā)現(xiàn)的疤痕的微妙之處感到困惑。這樣的疤痕會(huì)在DNA代碼(序列)中產(chǎn)生非常小的錯(cuò)別字，在顯微鏡下是看不見(jiàn)的。然而，在顯微鏡下可以看到，HR缺陷細(xì)胞在更大的稱為染色體的DNA結(jié)構(gòu)中顯示出戲劇性的結(jié)構(gòu)重排。

為了解決這個(gè)矛盾，紐約大學(xué)朗格尼健康中心波爾馬特癌癥中心的Marcin Imieliński醫(yī)學(xué)博士和紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心(MSKCC)的Simon Powell醫(yī)學(xué)博士應(yīng)用了Imieliński實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的“基因組圖譜”技術(shù)來(lái)檢測(cè)大量的DNA結(jié)構(gòu)變化，這些變化會(huì)重新排列、復(fù)制和刪除染色體的大量片段。他們的研究結(jié)果發(fā)表在8月16日的《自然》(Nature)雜志網(wǎng)絡(luò)版上，他們分析的DNA分子長(zhǎng)度是癌癥分析中通常測(cè)量的DNA分子長(zhǎng)度的100倍。

應(yīng)用這些方法，研究小組發(fā)現(xiàn)了“互惠對(duì)”，這是一種新的疤痕類型，見(jiàn)于HR缺乏。通過(guò)分析數(shù)千個(gè)癌癥基因組，研究小組表明，當(dāng)HR失效時(shí)，互惠對(duì)疤痕會(huì)產(chǎn)生顯微鏡下可見(jiàn)的特定染色體變化，從而更好地解釋HR缺陷細(xì)胞的生物學(xué)特性。Perlmutter癌癥中心癌癥基因組學(xué)主任、紐約大學(xué)朗格尼分校的主治病理學(xué)家Imieliński說(shuō):“長(zhǎng)分子告訴我們，這些疤痕來(lái)自兩種備用修復(fù)機(jī)制——同源獨(dú)立復(fù)制重啟和單鏈退火——這可能使HR缺陷癌細(xì)胞存活。阻斷這種機(jī)制可能代表著治療這些癌癥的新方法。”

該研究的作者指出，他們的新技術(shù)需要使用了全基因組測(cè)序(WGS)技術(shù)，WGS的成本正在下降。研究人員說(shuō)，用他們的方法找到更多的HR缺陷患者，并將他們與靶向治療相匹配，可能很快就會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。

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