研究揭示骨髓微環(huán)境中ID1調(diào)控急性髓系白血病起始與進展新機制

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發(fā)表時間:2023-08-11 15:56

中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所王蘭研究組在Blood上,在線發(fā)表了題為The cell non-autonomous function of ID1 promotes AML progression via ANGPTL7 from the microenvironment的研究成果。該研究揭示了骨髓微環(huán)境中轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子ID1對急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)起始與進展的關(guān)鍵作用,為急性髓系白血病(AML)治療提供了新的思路和策略。

AML是起源于造血干/祖細胞的惡性疾病。它的特征是髓系前體細胞惡性克隆性增殖和分化為成熟血細胞的能力受阻。AML是常見的成人白血病,高度的異質(zhì)性影響疾病預(yù)后與轉(zhuǎn)歸。目前,AML的診療隨著藥物和方法的更新已取得較大進步,但亟需提高對AML發(fā)生機制的認識,并開發(fā)新的治療方法。

AML的發(fā)生發(fā)展往往伴隨基因的異常表達。前期研究顯示,ID1是致病融合蛋白AML1-ETO的直接靶基因,在白血病細胞中顯著高表達。白血病細胞中ID1與AKT1發(fā)生直接相互作用促進AKT1的磷酸化,進而加速AML1-ETO驅(qū)動白血病的起始與進展。ID1在模擬兒童白血病的MLL-AF9驅(qū)動的白血病胎肝移植小鼠模型與模擬成人白血病的MLL-AF9驅(qū)動的白血病骨髓移植小鼠模型中具有相反功能。ID1促進兒童MLL-AF9驅(qū)動白血病干細胞的自我更新,抑制成人MLL-AF9驅(qū)動白血病的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn),ID1在AML患者來源的骨髓間充質(zhì)干細胞中高表達。這種高表達在AML1-ETO和MLL-AF9融合蛋白相關(guān)的白血病中更為顯著。為了探討AML骨髓微環(huán)境中ID1表達升高的原因,研究分析ChIP-seq發(fā)現(xiàn),致病融合蛋白AML1-ETO和MLL-AF9直接結(jié)合于BMP6的啟動子區(qū)域。科研人員在AML細胞中敲低BMP6,隨后將這些細胞與基質(zhì)細胞共培養(yǎng)。結(jié)果顯示,AML細胞中BMP6的低表達顯著降低了與之共培養(yǎng)的基質(zhì)細胞中ID1的表達,表明AML細胞通過分泌BMP6促進基質(zhì)細胞中ID1的表達。研究通過小鼠移植實驗發(fā)現(xiàn),在Id1缺失受體中,AML1-ETO9a和MLL-AF9誘導(dǎo)的AML起始與進展顯著延緩,白血病干細胞的自我更新能力出現(xiàn)顯著抑制。研究通過體外共培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn),骨髓基質(zhì)細胞中ID1缺失可顯著抑制與之共培養(yǎng)的AML細胞的增殖并引起周期阻滯。

機制上,研究利用定量蛋白組學(xué)分析了AML受體小鼠的骨髓液發(fā)現(xiàn),骨髓微環(huán)境中Id1調(diào)控分泌型糖蛋白Angptl7表達加速了白血病的發(fā)生發(fā)展。研究表明,ANGPTL7可促進白血病干細胞的自我更新。科研人員向體外共培養(yǎng)系統(tǒng)中添加ANGPTL7重組蛋白發(fā)現(xiàn),ID1缺失引起的AML細胞增殖抑制和周期阻滯現(xiàn)象得到明顯逆轉(zhuǎn);通過向AML受體骨髓腔輸注Angptl7重組蛋白發(fā)現(xiàn),Id1缺失引起的AML受體白血病干細胞減少和生存期延緩現(xiàn)象得到明顯逆轉(zhuǎn)。

為了進一步探究ID1如何調(diào)控ANGPTL7的表達,研究通過質(zhì)譜分析與免疫共沉淀等實驗發(fā)現(xiàn),ID1羧基端與RNF4氨基端的SIM結(jié)構(gòu)域發(fā)生直接相互作用。RNF4是SP1的E3泛素連接酶,ID1與RNF4相互作用顯著抑制RNF4對SP1的泛素化修飾,從而維持了SP1蛋白水平。SP1是ANGPTL7的轉(zhuǎn)錄因子,因此AML骨髓微環(huán)境中ID1通過抑制RNF4-SP1相互作用促進了ANGPTL7的表達,從而影響AML的發(fā)生發(fā)展。

該研究揭示了骨髓微環(huán)境中ID1通過促進ANGPTL7的表達調(diào)控白血病的發(fā)生發(fā)展,揭示了AML細胞通過分泌BMP6促進骨髓微環(huán)境中ID1的表達。這條骨髓微環(huán)境和AML細胞相互影響的環(huán)路或?qū)εR床AML治療具有指導(dǎo)意義。

研究工作獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、上海市科技創(chuàng)新行動計劃和營養(yǎng)與健康所公共技術(shù)平臺等的支持。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心、大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的科研人員參與研究。


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