新研究發(fā)現(xiàn)“蜘蛛狀”線粒體結(jié)構(gòu)啟動全細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)

線粒體通常被稱為“細(xì)胞的發(fā)電站”，以其能量供應(yīng)者的角色而聞名，但這些細(xì)胞器對維持我們的整體健康也至關(guān)重要。線粒體應(yīng)激與衰老和與年齡相關(guān)的疾病(包括神經(jīng)退行性疾病)有關(guān)，但對線粒體應(yīng)激信號背后的分子機(jī)制的理解有限?，F(xiàn)在，斯克里普斯研究所的科學(xué)家們的一項(xiàng)研究揭示了這一過程中的重要一步。

這項(xiàng)新研究發(fā)表在2023年8月7日的《Nature Structural & Molecular Biology》雜志上，展示了線粒體蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是如何激活細(xì)胞的綜合應(yīng)激反應(yīng)(ISR)的——這是幫助我們的細(xì)胞保持健康的關(guān)鍵途徑。研究人員認(rèn)為，這種線粒體結(jié)構(gòu)由一種名為DELE1的蛋白質(zhì)組成，可以作為未來治療與年齡相關(guān)疾病的靶點(diǎn)。

“了解這種信號通路的分子細(xì)節(jié)可以幫助我們潛在地開發(fā)一系列疾病的治療方法，如神經(jīng)退行性疾病、癌癥和心臟病，”**作者、斯克里普斯研究所Gabriel Lander實(shí)驗(yàn)室的博士后Jie Yang博士說。

為了維持細(xì)胞功能和健康，線粒體必須不斷地感知和響應(yīng)壓力源，如病毒感染和缺鐵。然而，隨著人們年齡的增長，他們這樣做的能力會下降。

“就像我們身體的其他部分一樣，線粒體會衰老，生產(chǎn)力會稍微下降，”合著者Kelsey Baron說，他是斯克里普斯研究所Luke Wiseman實(shí)驗(yàn)室的研究生?！爱?dāng)你的線粒體生產(chǎn)力下降時(shí)，你的細(xì)胞就沒有足夠的能量來對抗不同的壓力源，許多人認(rèn)為這是神經(jīng)變性的主要觸發(fā)因素?！?/span>

線粒體處理壓力的一種方法是激活I(lǐng)SR。先前的研究表明，DELE1蛋白參與激活這種綜合應(yīng)激反應(yīng)，但在此之前，人們對該蛋白的分子結(jié)構(gòu)知之甚少。表征DELE1的結(jié)構(gòu)是理解和治療與線粒體應(yīng)激相關(guān)疾病的關(guān)鍵一步。

研究人員專注于DELE1的一個(gè)片段，即C端，已知它積極參與了ISR的啟動。當(dāng)他們分離出這個(gè)片段時(shí)，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)它比預(yù)期的要重得多，這表明該蛋白質(zhì)片段的多個(gè)拷貝結(jié)合在一起。利用電子顯微鏡，研究小組發(fā)現(xiàn)這種蛋白質(zhì)復(fù)合物(或低聚物)是一個(gè)高度對稱的圓柱體，由八個(gè)相同的片段組成——換句話說，一個(gè)八聚體。

“完全出乎意料的是，它形成了這個(gè)更大的低聚結(jié)構(gòu)，”該研究的通訊作者之一、斯克里普斯研究所綜合結(jié)構(gòu)和計(jì)算生物學(xué)系教授Gabriel Lander博士說。“這有點(diǎn)像兩只四條腿的蜘蛛，它們的腿纏繞在一起，形成了這個(gè)靈活的圓柱形結(jié)構(gòu)?！?/span>

研究人員捕獲了超過12,000張八聚體的電子顯微鏡圖像，然后使用算法生成三維結(jié)構(gòu)模型。然后，通過觀察結(jié)構(gòu)中不同氨基酸(蛋白質(zhì)的組成部分)的位置，他們能夠確定哪些氨基酸參與了八聚體的結(jié)合和組裝。

為了測試DELE1的寡聚化是否需要激活I(lǐng)SR，研究人員隨后在一些關(guān)鍵氨基酸中引入突變，這將破壞DELE1結(jié)合在一起的能力。當(dāng)他們培養(yǎng)含有這種突變的、不可寡聚化的DELE1版本的細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞無法激活isr -這表明寡聚化對于激活這種應(yīng)激信號通路至關(guān)重要。

研究人員說，下一步是找到利用這種結(jié)構(gòu)信息來操縱這些途徑的方法——特別是在不同的疾病和失調(diào)中。

“知道這個(gè)寡聚化步驟是一個(gè)潛在的調(diào)控位點(diǎn)，為我們提供了一個(gè)潛在的藥物開發(fā)平臺，”斯克里普斯研究所分子醫(yī)學(xué)系教授、通訊作者Luke Wiseman博士說?！拔覀冋J(rèn)為，針對這一途徑有可能改善各種不同疾病的治療結(jié)果。”

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