一種血液檢測新技術：無細胞DNA單分子全基因組突變

約翰霍普金斯大學金梅爾癌癥中心的研究人員正在開發一種新的血液檢測技術，該技術結合了腫瘤脫落的DNA單分子的全基因組測序和機器學習，可能有助于早期檢測肺癌和其他癌癥。

這項名為GEMINI(非侵入性癌癥全基因組突變發生率檢測)的檢測旨在尋找整個基因組中DNA的變化。首先，從有患癌癥風險的人身上采集血液樣本。然后，從血漿中提取腫瘤脫落的無細胞DNA (cfDNA)，并使用低成本的全基因組測序進行測序。分析DNA的單分子序列變化，并用于獲得整個基因組的突變概況。最后，一個經過訓練的機器學習模型用于識別基因組不同區域中癌癥和非癌癥突變頻率的變化，以區分癌癥患者和非癌癥患者。分類器生成一個從0到1的分數，分數越高表示患癌癥的可能性越高。

在GEMINI的一系列實驗室測試中，研究人員發現，當采用計算機斷層掃描成像時，該方法可以檢測到90%以上的肺癌，包括I期和II期患者。7月27日，《自然遺傳學》雜志在線發表了對這項工作的描述，這是一項概念驗證研究。

“這項研究**表明，像GEMINI這樣的測試，結合cfDNA單分子的全基因組突變譜，與其他癌癥檢測方法相結合，可能用于癌癥的早期檢測，以及在治療期間監測患者，”資深研究作者Victor Velculescu說，他是腫瘤學教授，也是Kimmel癌癥中心癌癥遺傳學和表觀遺傳學項目的聯合主任。

該研究的主要作者、約翰霍普金斯大學醫學院人類遺傳學項目的研究生丹尼爾·布魯姆(Daniel Bruhm)說，這項研究主要集中在高風險人群中肺癌的檢測上。布魯姆說:“然而，我們在患有其他癌癥(包括肝癌、黑色素瘤或淋巴瘤)的患者身上發現了cfDNA突變譜的改變，這表明它可以更廣泛地應用。”

為了開發GEMINI，研究人員檢查了來自全基因組泛癌癥分析研究中25種不同癌癥的2511人的癌癥全基因組序列，確定了不同腫瘤類型的基因組中不同的突變頻率。例如，肺癌被發現平均每個基因組有52209個體細胞突變。研究人員還確定了突變數量最多的基因組區域，發現腫瘤組織和肺癌、黑色素瘤或B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的血源cfDNA中突變頻率高的基因組區域相似。

研究人員評估了GEMINI檢測365人cfDNA序列變化的能力，這些人來自縱向城市隊列老齡化研究(LUCAS)，這是一組肺癌高風險人群。癌癥患者的GEMINI得分高于非癌癥患者。研究人員還評估了GEMINI是否可以與DELFI(用于早期攔截的DNA片段評估)相結合，以改善早期肺癌的檢測。DELFI是一種先前開發的檢測cfDNA片段在基因組中的大小和分布變化的測試。GEMINI遺漏的幾個癌癥樣本通過聯合技術被檢測出來。在來自LUCAS隊列的89例肺癌患者樣本中，GEMINI聯合DELFI正確檢測癌癥的成功率為91%。在一個獨立的驗證隊列中獲得了類似的結果，該隊列中有57人，其中大多數患有早期肺癌。研究人員還研究了GEMINI在其他研究樣本中的應用，包括7名在采血時沒有任何可檢測到的腫瘤的患者。他們的中位數雙子座得分為0.78，高于沒有癌癥的人。其中6例使用GEMINI檢測呈陽性，隨后在獲得樣本后的231天至1868天內被診斷為肺癌，這表明cfDNA突變譜的異常可以在標準診斷前數年被檢測到。

另外的實驗表明，GEMINI可以區分肺癌的亞型，并可以檢測早期肝癌。在一組接受肺癌藥物治療的患者中，GEMINI評分在治療的初始反應期間下降，這表明該測試可用于監測治療期間的患者。

Kimmel癌癥中心腫瘤學副教授Rob Scharpf博士說，這些結果表明，全基因組GEMINI突變分析和cfDNA DELFI片段分析的結合“可能為成本效益高、可擴展的癌癥檢測提供機會”。他說，在將該工具用于臨床使用之前，需要進行更大規模的臨床試驗來驗證該工具。

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