新研究表明融合蛋白CiDRE使肺泡巨噬細(xì)胞容易受到SARS-CoV-2的侵襲

盡管自COVID-19大流行開(kāi)始以來(lái)就進(jìn)行了深入研究，但人們對(duì)COVID-19 仍有許多不了解之處，特別是為什么有些病例會(huì)如此嚴(yán)重，而另一些病例卻相對(duì)較輕。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自日本的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種基因突變可能使一些患者更容易患上更嚴(yán)重的 COVID-19。他們指出一種特定免疫細(xì)胞亞型表達(dá)的融合基因轉(zhuǎn)錄本會(huì)使患者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的COVID-19 癥狀。相關(guān)研究結(jié)果于2023年7月12日在線發(fā)表在Immunity期刊上，論文標(biāo)題為“Expression of the readthrough transcript CiDRE in alveolar macrophages boosts SARS-CoV-2 susceptibility and promotes COVID-19 severity”。

細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine storm）是一種強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，可在感染 COVID-19 時(shí)發(fā)生，給患者帶來(lái)嚴(yán)重后果。當(dāng)SARS-CoV-2與ACE2受體結(jié)合時(shí)，就會(huì)發(fā)生這種免疫反應(yīng)，而ACE2受體由多種細(xì)胞類(lèi)型表達(dá)，但目前仍不清楚是哪些細(xì)胞導(dǎo)致了細(xì)胞因子風(fēng)暴。

論文共同**作者Yuichi Mitsui說(shuō)，“肺泡巨噬細(xì)胞是存在于肺部的免疫細(xì)胞，由于其 ACE2 表達(dá)量較低，因此一直被認(rèn)為不容易受到 SARS-CoV-2 的感染。然而，最近的研究已表明，這些細(xì)胞確實(shí)可能被SARS-CoV-2入侵，并參與促進(jìn)細(xì)胞因子風(fēng)暴。”

為了確定肺泡巨噬細(xì)胞是否確實(shí)在嚴(yán)重COVID-19中發(fā)揮作用，這些作者分析了感染SARS-CoV-2的倉(cāng)鼠與未感染倉(cāng)鼠的基因表達(dá)情況。他們隨后研究了人類(lèi)患者的數(shù)據(jù)，以了解他們?cè)趥}(cāng)鼠身上觀察到的結(jié)果在臨床上意味著什么。

論文通訊作者Takashi Satoh解釋道，“這些結(jié)果非常明顯。抗炎因子白細(xì)胞介素-10（IL-10）在受感染的倉(cāng)鼠體內(nèi)高度上調(diào)。重要的是，IL-10能誘導(dǎo)正常肺泡巨噬細(xì)胞表達(dá)ACE2，使它們?nèi)菀资艿?/span>SARS-CoV-2的侵襲。”

對(duì)患者樣本的分析表明，IFNAR2基因的遺傳多態(tài)性與COVID-19的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，IFNAR2基因位于IL10RB（IL-10受體的一個(gè)亞基，可放大IL-10信號(hào)）附近。

這些作者發(fā)現(xiàn)在具有COVID-19 嚴(yán)重性遺傳風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體中，一種將兩個(gè)基因融合在一起的通讀轉(zhuǎn)錄本會(huì)產(chǎn)生一種融合蛋白，他們將它命名為“COVID-19 傳染性增強(qiáng)雙受體（COVID-19 infectivity enhancing dual receptor, CiDRE）”。表達(dá) CiDRE 的肺泡巨噬細(xì)胞表達(dá)高水平的ACE2，并在 IL-10 存在的情況下遭受SARS-CoV-2大量入侵。

這項(xiàng)新的研究表明IL-10和CiDRE的高表達(dá)是導(dǎo)致嚴(yán)重COVID-19的潛在危險(xiǎn)因素。看來(lái)，使用 IL-10R抑制劑 和 CiDRE 抑制劑治療可能有助于預(yù)防 COVID-19 患者的細(xì)胞因子風(fēng)暴。此外，**報(bào)道免疫細(xì)胞中基于基因型的功能性通讀轉(zhuǎn)錄本表明，其他通讀轉(zhuǎn)錄本也可能在免疫細(xì)胞中發(fā)揮功能性作用。

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