新研究揭示阿爾茨海默病新靶點TRIM11，科學家成功開發基因療法！

根據賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的一項新研究，一種編碼與tau蛋白產生相關的蛋白的基因：TRIM11，在類似阿爾茨海默病(AD)的神經退行性疾病的小動物模型中被發現可以抑制惡化，同時提高認知和運動能力。此外，TRIM11被確定在去除導致神經退行性疾病(如AD)的蛋白纏結中起關鍵作用。研究結果發表在《科學》雜志上。

阿爾茨海默病是導致老年人癡呆的最常見原因，這是一種進行性大腦疾病，會慢慢破壞記憶和思維能力。賓夕法尼亞大學醫學院的基礎研究由Virginia M.Y. Lee博士(阿爾茨海默病病理學和實驗室醫學研究的John H. Ware III教授)和已故的John Q. Trojanowski博士(老年醫學和病理學和實驗室醫學的老年學教授)領導，揭示了神經退行性疾病的潛在原因之一是tau蛋白的神經原纖維纏結（NFTs)，這種纏結會導致神經元死亡，從而引發注意力缺失癥的癥狀，如記憶力喪失。

除AD外，tau蛋白聚集成NFT與20多種其他癡呆和運動障礙有關，包括進行性核上性麻痹、皮克病和慢性創傷性腦病，統稱為tau病。然而，在這些疾病的患者中，tau蛋白如何以及為什么聚集在一起并形成構成NFT的纖維聚集體仍不清楚。這一重大知識空白給研究人員開發有效的治療方法帶來了挑戰。

賓夕法尼亞大學癌癥生物學教授Xiaolu Yang博士說:“大多數生物體都有蛋白質質量控制系統，可以去除有缺陷的蛋白質，防止錯誤折疊和纏結的積累——就像我們在tau病患者的大腦中看到的tau蛋白一樣，但直到現在，我們還不知道這在人類中是如何起作用的，或者為什么它在一些個體中不起作用，而在另一些個體中不起作用。我們**次確定了監督tau功能的基因，并且有了一個有希望的目標，可以開發治療方法來預防和減緩阿爾茨海默病和其他相關疾病的進展。”

Yang和他的團隊，包括**作者Zi-Yang Zhang博士，之前發現TRIM蛋白在動物細胞的蛋白質質量控制中起著重要作用。在檢查了70多個人類TRIMs后，他們發現TRIM11在抑制tau聚集方面起著重要作用。TRIM11具有與tau蛋白質量控制相關的三個主要功能。首先，它與tau蛋白結合，尤其是導致疾病的突變變體，并幫助消除它們。其次，它充當tau蛋白的“伴侶”，防止蛋白質錯誤折疊。最后，TRIM11溶解預先存在的tau聚集體。

研究人員利用23名阿爾茨海默病患者的死后腦組織和14名來自神經退行性疾病研究中心組織庫的健康對照者進行了驗證，發現與健康對照者相比，阿爾茨海默病患者大腦中的TRIM11蛋白水平顯著降低。

為了確定TRIM11作為治療藥物的潛在效用，研究人員使用腺相關病毒載體(AAV)，一種基因治療中常用的工具，將TRIM11基因傳遞到多種小鼠模型的大腦中。研究人員發現，接受TRIM11基因的tau病變小鼠，nft的發育和積累明顯減少，認知和運動能力大大提高。

Yang說:“這些發現不僅告訴我們TRIM11可以在保護人們免受阿爾茨海默氏癥和類似疾病方面發揮重要作用，而且我們還看到，我們可能能夠開發出未來的治療方法，在較低水平的個體中補充TRIM11。我們渴望與我們的同事一起探索開發基因療法的可能性，以阻止神經退行性疾病的進展。”

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