新發現！mRNA納米脂質體+DC細胞療法！CATCH在小鼠模型中對抗黑色素瘤

有效的腫瘤免疫治療通常被腫瘤微環境中的免疫抑制因子阻斷，導致腫瘤的促進、轉移和復發。西奈山伊坎醫學院的研究人員將mRNA脂質納米顆粒和樹突狀細胞療法(稱為CATCH)結合起來，通過逐步克服免疫抑制腫瘤微環境來促進癌癥免疫周期。

多種類型的糖醇衍生的脂質納米顆粒被認為可以調節癌癥免疫周期。首先，一類含有CD40配體mRNA的脂質納米顆粒在腫瘤組織中誘導強大的免疫原性細胞死亡，導致腫瘤相關抗原的釋放和CD40配體的表達。接下來，通過另一種脂質納米顆粒封裝CD40 mRNA進行工程化的樹突狀細胞過繼轉移，然后被腫瘤組織中的CD40配體分子激活。這促進了多種細胞因子和趨化因子的分泌，以及樹突狀細胞上共刺激分子的上調，這對于腫瘤微環境的重編程和啟動T細胞反應至關重要。樹突狀細胞向T細胞呈遞腫瘤相關抗原后，上述所有步驟都有助于增強腫瘤特異性T細胞免疫，從而根除已建立的腫瘤，抑制遠端病變并防止腫瘤再攻擊。

創新思路結合兩種熱點療法雙管齊下

抗原呈遞細胞（APC）是機體免疫反應的首要環節，能否進行有效的抗原提呈直接關系到免疫激活和免疫耐受的誘導。樹突狀細胞（DC）是最強的APC，特點是能夠刺激初始T細胞增殖，而其他抗原呈遞細胞如巨噬細胞和B細胞僅能刺激已經活化的或記憶性T細胞。可以說樹突狀細胞是機體免疫應答的始動者，在癌癥免疫周期中，樹突狀細胞通過抗原呈遞“教育”初始T細胞殺死癌細胞。而癌細胞也會采用各種策略來關閉癌癥免疫周期的各個階段，這種免疫抑制環境阻礙了能殺死癌癥的T細胞的激活，從而允許腫瘤生長。

“大多數提高樹突狀細胞這一關鍵作用的方法——或過繼細胞療法——旨在增加樹突狀細胞表面的特定分子與腫瘤細胞結合時提供給它們的激活信號。然而，這些藥物在臨床試驗中并沒有像希望的那樣成功。這是因為腫瘤傾向于以不同的方式進化，以關閉癌癥免疫周期的每個階段，”該研究的通訊作者、腫瘤學教授、伊坎基因組學研究所和伊坎西奈山馬克和詹妮弗·利普舒爾茨精密免疫學研究所的成員董亦周博士說。

研究人員將他們的方法命名為CATCH。作為治療方案的一部分，研究人員使用新型脂質納米顆粒遞送兩種mRNA療法——這一過程類似于成功用于COVID-19疫苗的過程——以確保樹突狀細胞被充分激活，以增強已建立腫瘤的癌癥免疫周期。

研究人員使用多種生物測定方法來深入了解CATCH方案對不同類型免疫細胞的影響，他們表明，他們的策略不僅重新激活了這個循環，而且還消除了其他階段的障礙。這導致了腫瘤微環境的變化，使其從具有削弱T細胞抗癌能力的細胞類型轉變為具有實際支持和增強T細胞抗癌能力的細胞類型。

除了在黑色素瘤小鼠模型上的積極發現之外，研究人員還進行了進一步的測試，以評估CATCH方案在更廣泛地重新啟動癌癥免疫周期方面的有效性。他們的研究顯示了令人鼓舞的結果，因為這種療法使B細胞淋巴瘤小鼠模型的腫瘤減少了83%。他們還在患有乳腺癌的小鼠模型中進行了測試，大約一半的小鼠對該藥物有良好的反應。

接下來，研究人員計劃在患者早期臨床試驗中使用CATCH方案的可行性和安全性測試。伊坎基因組學研究所所長、伊坎西奈山馬克和詹妮弗·利普舒爾茨精密免疫學研究所副所長Brian Brown博士說，“樹突狀細胞一直是開發新癌癥療法的關鍵焦點，因為這些細胞組織了癌癥免疫周期。理論上，使用這種特殊mRNA技術的CATCH方案有可能為使用樹突狀細胞進行癌癥免疫治療提供一種更有效的方法，以治療各種實體腫瘤。”

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